撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

乙酰輔酶 A（AcCoA）處于營養(yǎng)代謝的交匯點(diǎn)，是體內(nèi)糖、脂、氨基酸等碳代謝通路中的中心代謝物，其作為能量和生物合成以及生物大分子乙?；揎椀牡孜锏慕?jīng)典功能被廣為了解。然而，乙酰輔酶 A 是否存在獨(dú)立于上述經(jīng)典功能的“非經(jīng)典”功能，尚未被發(fā)現(xiàn)。

2025 年 11 月 12 日，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院雷群英團(tuán)隊(duì)（張一凡、申曉、沈院、汪超為共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Cytosolic Acetyl-Coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了線粒體自噬受體NLRX1可以感知細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的乙酰輔酶 A（AcCoA）的動態(tài)變化，從而在營養(yǎng)匱乏（例如短期禁食）或藥物引起的代謝應(yīng)激下調(diào)控線粒體自噬（mitophagy）的啟動。 該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了乙酰輔酶 A 不依賴乙?；揎椇?AMPK/mTOR 信號通路的全新信號功能，突破了我們對代謝物功能的傳統(tǒng)認(rèn)知，還為克服KRAS 抑制劑的癌癥治療耐藥性提供了新的潛在靶點(diǎn)和聯(lián)合治療策略。

饑餓引發(fā)的連鎖反應(yīng)

當(dāng)我們短期禁食或饑餓時，細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖和谷氨酰胺水平下降，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中的乙酰輔酶 A（AcCoA）減少。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種輕度饑餓培養(yǎng)基來模擬這一狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞系中出現(xiàn)了線粒體自噬（mitophage）現(xiàn)象。

更重要的是，這種自噬過程不依賴于經(jīng)典的 AMPK 或 mTOR 通路，而是一種全新的代謝感應(yīng)機(jī)制。

NLRX1：乙酰輔酶 A 的“受體”

通過全基因組 CRISPR 篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NOD 樣受體家族成員NLRX1是上述過程的關(guān)鍵介導(dǎo)者。NLRX1 是唯一已知定位于線粒體的 NOD 樣受體，作為線粒體自噬受體直接與 LC3 結(jié)合。

機(jī)制研究表明，NLRX1 通過其富含亮氨酸重復(fù)序列（LRR）結(jié)構(gòu)域上的保守口袋直接結(jié)合乙酰輔酶 A。當(dāng)乙酰輔酶 A 水平充足時，它結(jié)合 NLRX1 并增強(qiáng) LRR 與 NACHT 結(jié)構(gòu)域之間的相互作用，使 NLRX1 保持自動抑制狀態(tài)。而當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中乙酰輔酶 A 水平下降（例如短期禁食時），這種結(jié)合減弱，NLRX1 解除自動抑制，發(fā)生寡聚化并與 LC3 結(jié)合，啟動線粒體自噬。

從細(xì)胞到動物模型

研究團(tuán)隊(duì)在動物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了這一機(jī)制。饑餓小鼠的腓腸肌和腦組織中，細(xì)胞質(zhì)中乙酰輔酶 A 水平顯著下降，并伴隨明顯的線粒體自噬。而通過乙酸補(bǔ)充提高乙酰輔酶 A 水平，或者敲除

Nlrx1

值得注意的是，肝臟組織對這一機(jī)制不敏感，說明不同組織對代謝信號的反應(yīng)存在差異。

癌癥治療的新啟示

這一基礎(chǔ)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)還具有重要的臨床意義。該研究表明，KRAS 抑制劑會下調(diào) ACLY 表達(dá)，降低細(xì)胞質(zhì)中乙酰輔酶 A 水平，從而觸發(fā) NLRX1 依賴的線粒體自噬。

這種線粒體自噬實(shí)際上是癌細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制，通過清除受損線粒體來減少氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的耐藥性。在 KRAS 突變細(xì)胞中，敲除 NLRX1 或抑制線粒體自噬，能夠顯著增強(qiáng) KRAS 抑制劑的抗腫瘤效果。

這一發(fā)現(xiàn)也提示我們，短期禁食或饑餓可能是癌癥治療中的雙刃劍——許多研究顯示，禁食能夠幫助免疫系統(tǒng)更好地對抗癌癥。而該研究表明，禁食還可能通過下調(diào)乙酰輔酶 A（AcCoA）水平來促進(jìn)線粒體自噬，增強(qiáng)癌細(xì)胞的耐藥性。

未來展望

這項(xiàng)研究首次確立了乙酰輔酶 A 作為信號分子的身份，及其通過 NLRX1 調(diào)控線粒體質(zhì)量控制的機(jī)制。這不僅深化了我們對細(xì)胞代謝與自噬之間串?dāng)_（crosstalk）的理解，還為克服靶向治療耐藥提供了新思路。

未來，靶向乙酰輔酶 A-NLRX1信號軸，可能成為增強(qiáng)癌癥治療效果的新策略。同時，這一機(jī)制也可能在代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病等多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09745-x