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從科研到臨床-岸太郎教授解析日本失眠診療與萊博雷生應(yīng)用。

萊博雷生，作為全新機(jī)制的雙食欲素受體拮抗劑代表藥物，以其非鎮(zhèn)靜、促進(jìn)自然睡眠的特性，為我國失眠治療帶來了新選擇。在我們的鄰國日本，萊博雷生已積累了近6年的應(yīng)用經(jīng)驗，成為應(yīng)用最廣泛的抗失眠藥物。為了促進(jìn)新型藥物在國內(nèi)得到更規(guī)范的應(yīng)用，和最大化發(fā)揮藥物的優(yōu)勢，醫(yī)學(xué)界于2025年11月15日，在日本京都舉辦了“China Day“萊博雷生中日圓桌研討會。

本期報道我們將圍繞日本藤田醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)部精神神經(jīng)科岸太郎教授的“日本基于循證醫(yī)學(xué)的失眠癥治療策略”學(xué)術(shù)匯報，進(jìn)行深入解讀。

圖1 岸太郎教授作專題匯報

聚焦睡眠的“質(zhì)”與“量”：日本失眠癥診療指南核心與用藥選擇策略

開場時岸太郎教授即強調(diào)失眠的診斷須同時滿足夜間癥狀（入睡困難、維持睡眠困難、早醒）與日間癥狀（疲勞、注意力下降、情緒障礙、焦慮、工作表現(xiàn)下降）。在日本發(fā)布的《2023年健康睡眠指南》（健康日本21第三次修訂）中明確，失眠的整體治療目標(biāo)是要“在考慮個體差異的基礎(chǔ)上，日常確保在質(zhì)量和數(shù)量上都足夠的睡眠，以保持身心健康”。該指南將睡眠“質(zhì)”（主觀睡眠休息感）與“量”（客觀睡眠時間）置于同等重要地位，打破此前“僅以時長衡量睡眠健康”的單一標(biāo)準(zhǔn)，對于成年人和老年人更應(yīng)重視“睡眠休息感”[1]。

在具體治療方面，其治療理念在于“以安全為前提，著眼于減量及停藥的藥物選擇”。

首先基于患者的失眠癥狀判斷治療的必要性，在進(jìn)行睡眠衛(wèi)生指導(dǎo)后評估患者用藥風(fēng)險后給予藥物治療，如有效則維持治療并逐步進(jìn)行停藥試驗，如無效或僅部分環(huán)節(jié)則考慮選擇認(rèn)知行為療法（CBT-I），治療方案時應(yīng)考慮三大因素：基于作用時間（≠半衰期）的藥物選擇、考慮到安全性（依賴/跌倒）藥物選擇以及認(rèn)知行為療法（睡眠習(xí)慣指導(dǎo)）的應(yīng)用。

圖2 失眠治療的整體原則

目前日本臨床上使用的抗失眠藥物主要包括苯二氮?受體激動劑（ BZ-RAs）、褪黑素受體激動劑和食欲素受體拮抗劑，岸太郎教授指出Z藥（如 zolpidem、zopiclone）通過激活GABA-A受體、抑制神經(jīng)細(xì)胞活動使患者被動入睡，存在依賴、認(rèn)知障礙、跌倒風(fēng)險、反跳性失眠等風(fēng)險，應(yīng)盡量避免使用這兩類藥物治療失眠。

萊博雷生的臨床實踐：循證數(shù)據(jù)支撐下的個體化應(yīng)用

面對目前臨床上多達(dá)十余種抗失眠藥物臨床醫(yī)生最關(guān)心“哪個藥最有效？、哪個最安全？、哪個副作用最少？”的問題，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析可對所有藥物進(jìn)行相互比較。萊博雷生等雙食欲素受體拮抗劑（DORA），因作用機(jī)制（阻斷食欲素信號通路，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期）更貼合失眠病理生理，且安全性優(yōu)勢顯著，成為日本慢性失眠患者的一線選擇。岸太郎教授基于系統(tǒng)評價與薈萃分析、國際臨床試驗數(shù)據(jù)，從療效、安全性方面對該藥物的應(yīng)用價值展開分析。

一項涉及8項試驗、5198例成年失眠患者的系統(tǒng)綜述與網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，對萊博雷生、達(dá)利雷生和蘇沃雷生這三種DORA治療失眠的療效與安全性進(jìn)行了評估。研究結(jié)果顯示，與蘇沃雷生15~20mg/天相比，萊博雷生5mg/天與第1個月時入睡時間的改善相關(guān)。與達(dá)利雷生25mg/天和蘇沃雷生15~20mg/天相比，萊博雷生10mg/天與第1個月時入睡時間的改善相關(guān)，與萊博雷生5mg/天相比，萊博雷生10mg/天在第1個月改善了總睡眠時間，提示萊博雷生對于既難以入睡又難以維持睡眠的成年失眠患者是一個不錯的治療選擇。在安全性方面，該薈萃分析納入的研究觀察期間萊博雷生5mg/天和10mg/天隊列中患者出現(xiàn)自殺觀念、死亡、猝倒的發(fā)生率均為零[2]。

在日本臨床工作中，常常會遇到合并失眠癥狀的精神疾病患者，一項為期1周的開放標(biāo)簽研究評估了萊博雷生對合并精神疾病成人失眠患者的療效與安全性，納入的56例患者中最常出現(xiàn)的精神疾病為雙相障礙（32.14%）、重度抑郁（21.43%）和精神分裂癥（16.07%）。干預(yù)采用萊博雷生5-10mg/天靈活劑量，連續(xù)給藥7晚。結(jié)果顯示，萊博雷生最終平均使用劑量為7.19±2.48mg/天，相較于基線，患者主觀入睡時間平均值（±SD）改善減少42.07±67.57min（P＜0.0001），主觀睡眠總時長增加1.27±2.18h（P＜0.0001）），患者睡眠滿意度增加了1.53±2.77分（P＜0.0001），且無論患者基線有無使用安眠藥物均能獲益[3]。安全性方面有20例患者報告了不良事件，無死亡病例。研究表明萊博雷生對該特殊人群短期療效與安全性明確。

在安全性層面，岸太郎教授從多項全球及本地試驗的數(shù)據(jù)，肯定了萊博雷生停藥后無戒斷癥狀[4]、顯著降低跌倒風(fēng)險[5]、不影響認(rèn)知和駕駛功能等獨特優(yōu)點。為需要長期、安全用藥的失眠患者提供了重要的治療選擇[6]。

最后岸太郎教授總結(jié)道，DORA是當(dāng)前失眠的一線治療選擇，其中萊博雷生憑借療效強、安全性好、跌倒風(fēng)險極低、對駕駛能力影響最小的優(yōu)勢，成為綜合證據(jù)最佳的藥物，可用于合并精神疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）及老年患者，因此日本已將失眠的治療推薦路徑從“BZ-RAs→Z藥”調(diào)整為以萊博雷生為核心的循證治療策略。

圖3 日本基于循證醫(yī)學(xué)的失眠治療策略

中日專家共話DORA臨床應(yīng)用，萊博雷生綜合優(yōu)勢獲認(rèn)可

岸太郎教授結(jié)束講課后，中日專家圍繞DORA臨床應(yīng)用，就不同DORA藥物差異、失眠共病患者用藥、藥物聯(lián)用等關(guān)鍵問題展開深度研討。

圖4 中日專家圓桌對話

在療效與安全性對比中，萊博雷生在入睡障礙改善展現(xiàn)顯著優(yōu)勢，維持睡眠障礙改善、次日嗜睡風(fēng)險無差異，萊博雷生跌倒風(fēng)險更低，綜合來看萊博雷生被建議作為優(yōu)先選用藥物。專家同時明確，臨床用藥需緊扣患者個體特征。

• 針對抑郁癥伴失眠癥患者，研究顯示萊博雷生不僅能改善睡眠，還對部分患者焦慮抑郁癥狀有正面作用，可作為該類人群首選藥物之一；
  

• 用藥時需結(jié)合患者“生理睡眠長度”，如天生僅需3～4小時睡眠者，應(yīng)避免使用可能引發(fā)次日延遲效應(yīng)的DORA，中途醒來患者更適合萊博雷生10mg。此外針對SSRI/SNRI類抗抑郁藥破壞睡眠結(jié)構(gòu)的問題，專家提出“抗抑郁藥+萊博雷生”的新聯(lián)用方案，相比BZ-RAs類藥物，該方案無依賴風(fēng)險且更安全，老人或虛弱人群建議從2.5mg起始用藥。
  

• 在基于半衰期進(jìn)行藥物分類與選擇原則方面，超短效藥物入睡快但持續(xù)時間短，短中效藥物作用更持久，且不同國家對藥物半衰期分類存在差異，半衰期不能直接等同于療效或安全性，臨床需根據(jù)患者是入睡障礙還是維持睡眠障礙，結(jié)合個體睡眠特征選擇藥物，而非單純依據(jù)半衰期判斷。

■結(jié)語

本次中日圓桌對談會議上，岸太郎教授的學(xué)術(shù)分享不僅系統(tǒng)呈現(xiàn)了日本失眠癥診療“指南引領(lǐng)、安全優(yōu)先、精準(zhǔn)用藥”的核心邏輯，更通過多項循證數(shù)據(jù)印證了萊博雷生在療效、安全性及特殊人群適配性上的獨特優(yōu)勢。從不同年齡段的睡眠健康標(biāo)準(zhǔn)到“著眼停藥”的用藥理念，從普通失眠患者到合并精神疾病的特殊人群，日本的臨床實踐為中國失眠癥診療提供了寶貴參考。此次中日圓桌對談搭建了重要的學(xué)術(shù)交流橋梁，未來隨著兩國診療經(jīng)驗的深度融合，必將推動失眠癥治療向更安全、精準(zhǔn)、個體化的方向發(fā)展，為全球患者的睡眠健康帶來新的希望。

參考文獻(xiàn)：

[1] 厚生勞動省 健康睡眠指南（2023年版）.

[2]Kishi T, Ikuta T, Citrome L, et al. Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis.Transl Psychiatry. 2025;15(1):211. Published 2025 Jun 24.

[3] Kishi T, Sakuma K, Okuya M, Iwata N. Lemborexant for insomnia in adults with psychiatric disorders: A 1-week, open-label study.PCN Rep. 2022;1(3):e23. Published 2022 Jun 30.

[4] Takaesu Y, Suzuki M, Moline M, et al. Effect of discontinuation of lemborexant following long-term treatment of insomnia disorder: Secondary analysis of a randomized clinical trial. Clin Transl Sci. 2023 Apr;16(4):581-592.

[5] Sogawa R, Emoto A, Monji A, et al. Association of orexin receptor antagonists with falls during hospitalization. J Clin Pharm Ther. 2022 Jun;47(6):809-813.

[6] Moline M, Zammit G, Yardley J, et al. Lack of residual morning effects of lemborexant treatment for insomnia: summary of findings across 9 clinical trials. Postgrad Med. 2021 Jan;133(1):71-81.

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