在本次深度對話中，嘉賓是抗衰老科技先鋒公司NewLimit的總裁兼聯(lián)合創(chuàng)始人Jacob Kimmel，作為表觀遺傳重編程專家，他曾在谷歌旗下抗衰老公司Calico擔(dān)任首席研究員，博士畢業(yè)于加州大學(xué)舊金山分校，開發(fā)了從延時成像數(shù)據(jù)中推斷細(xì)胞狀態(tài)如何隨時間推移而變化的方法。

NewLimit成立于2021年，由加密貨幣平臺 Coinbase聯(lián)合創(chuàng)始人Brian Armstrong、谷歌風(fēng)投（GV）合伙人Blake Byers以及Jacob Kimmel 博士共同創(chuàng)立，目標(biāo)是研發(fā)能夠重編程衰老細(xì)胞以延長健康壽命的藥物。今年5月，NewLimit宣布完成1.3億美元B輪融資，公司估值達(dá)8.1億美元。

Jacob Kimmel的觀點(diǎn)極具顛覆性：衰老并非生命必須接受的宿命，而是進(jìn)化過程中未曾優(yōu)化的領(lǐng)域。他指出，由于自然選擇更關(guān)注早期繁殖而非長期生存，長壽并未成為進(jìn)化的優(yōu)先目標(biāo)；高死亡率環(huán)境、基因組優(yōu)化的約束以及資源分配的“人口周轉(zhuǎn)”邏輯，共同導(dǎo)致了衰老機(jī)制的普遍存在。

因此，衰老不是由單一“壞基因”引起，而是多系統(tǒng)、多層次的累積性退化，而我們有機(jī)會通過科學(xué)手段，繞過進(jìn)化的局限，主動干預(yù)這一過程。

NewLimit 正致力于實(shí)現(xiàn)這一愿景。他們采用“表觀遺傳重編程”技術(shù)，利用轉(zhuǎn)錄因，試圖將衰老細(xì)胞的表觀基因組重置回年輕狀態(tài)。

而面對這一極其復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法已力不從心。Kimmel強(qiáng)調(diào)，AI正是突破瓶頸的關(guān)鍵：通過AI模型分析海量的單細(xì)胞基因組數(shù)據(jù)，可以預(yù)測數(shù)以億計(jì)的轉(zhuǎn)錄因子組合效果，從而高效篩選出最優(yōu)干預(yù)方案。

Kimmel 展望了一種通用生物平臺的未來，通過構(gòu)建一個能夠預(yù)測任意基因擾動效果的基礎(chǔ)模型，未來的新藥研發(fā)將不再是“從零開始”，而是基于已有知識的復(fù)合式進(jìn)步。

NewLimit 正在垂直整合這一技術(shù)?！援a(chǎn)數(shù)據(jù)、自建模型、自研藥物——如同早期的AI公司構(gòu)建專屬大模型，他們正在打造屬于自己的“生物學(xué)GPT”。

最后，Kimmel 也深刻反思了制藥經(jīng)濟(jì)模型的變革。長效抗衰老藥物面臨“保險周期短于療效周期”的支付困境，未來可能需要“按療效付費(fèi)”或“跨保險公司成本分?jǐn)偂钡葎?chuàng)新機(jī)制。同時，隨著治療效果變得可感知，直接面向消費(fèi)者的模式（DTC）將興起，推動醫(yī)療從“疾病管理”轉(zhuǎn)向“健康增強(qiáng)”。

Jacob Kimmel 的洞見提醒我們：生命是一個可被理解、可被優(yōu)化的動態(tài)系統(tǒng)。在進(jìn)化未曾踏足的領(lǐng)域，人類智慧與技術(shù)的結(jié)合，或?qū)⒅匦露x“老去”的意義，開啟一個以健康壽命為核心價值的全新時代。

注：受限于篇幅等因素，在保留原意的基礎(chǔ)上對原始部分語句進(jìn)行了刪改調(diào)整

主持人：今天我非常榮幸能采訪Jacob Kimmel，他是NewLimit的總裁兼聯(lián)合創(chuàng)始人，這家公司正試圖通過表觀遺傳重編程（epigenetically reprogram），讓細(xì)胞恢復(fù)到更年輕的狀態(tài)。

Jacob Kimmel：非常感謝你的邀請。

主持人：好的，第一個問題：為什么進(jìn)化似乎“輕易”地讓我們衰老死亡？從第一性原理來看，原因是什么？我知道進(jìn)化關(guān)心的是后代延續(xù)。但如果我們活得更久、更健康，不是可以生更多孩子，也能更好地照顧子女和孫輩嗎？是否存在某種“多效性效應(yīng)”，使得抗衰老機(jī)制反而會阻礙我們長期保持年輕？

Jacob Kimmel：我認(rèn)為可以從幾個不同的角度來探討這個問題。

首先，進(jìn)化是否真的有動力去讓人活得更久、更健康？也就是說，是否存在足夠的“選擇壓力”來推動長壽？

其次，有沒有反向的壓力，反而抑制了長壽？

第三點(diǎn)是關(guān)于約束。如果我們把基因組看作一組參數(shù)，把自然選擇看作優(yōu)化器，那么它的實(shí)際運(yùn)作就會受到一些約束。你一次只能進(jìn)行這么多次突變。你必須以特定的方式利用這些步驟來更新你的基因組。

先看積極的一面：如果一個人活得更久、更健康，確實(shí)可能生育更多后代，也能更好地幫助子女撫養(yǎng)孫輩，這在理論上是有優(yōu)勢的。但問題在于：一個人在什么條件下才能活得足夠長，以至于這種表型（phenotype）能夠被選擇，以及這種情況發(fā)生的頻率有多高？

這里就要提到“基線死亡風(fēng)險”（baseline hazard rate），即是“你在任何特定一天死亡的可能性”。這包括了所有因素：因衰老導(dǎo)致的疾病、從懸崖上掉下來，或者腳被石頭刮傷導(dǎo)致感染并因此死亡。

從我們掌握的最佳證據(jù)來看，基線風(fēng)險率非常非常高。即使沒有衰老，你也不太可能達(dá)到健康的極限。這意味著，能活到老年的人非常少。既然大多數(shù)個體活不到老年，那么自然選擇就很難“看到”那些有利于長壽的基因突變——因?yàn)檫@些基因還沒來得及發(fā)揮作用，個體就已經(jīng)死了。換句話說，長壽帶來的好處“信號太弱”，不足以驅(qū)動進(jìn)化去優(yōu)化它。

主持人：關(guān)于這一點(diǎn)，那些試圖預(yù)測人工智能的人經(jīng)常會討論，進(jìn)化花了巨大代價才發(fā)展出人類智能。但如果智能其實(shí)并不難，只是進(jìn)化受限于其他因素，那也許意味著未來AI可以輕易超越我們。你剛才的說法其實(shí)提出了另一個獨(dú)立觀點(diǎn)：如果死亡風(fēng)險很高，你就必須盡快成熟、獨(dú)立、生育——不能當(dāng)太久的“孩子”。

Jacob Kimmel：你必須為群體貢獻(xiàn)資源，不能只是一個吃白食的人。

主持人：顯然，人類的大腦比其他靈長類動物更大。我們也有更長的青春期，這可能有助于我們利用大腦額外的容量。但是如果你讓青春期太長，你就會在有孩子之前死去。換句話說，也許智能本身并不像我們想的那么難進(jìn)化出來，只是種種現(xiàn)實(shí)約束，限制了它的充分發(fā)展。

Jacob Kimmel：我非常同意。在生物學(xué)中，當(dāng)你想設(shè)計(jì)某種特性——無論是抗衰老、高智商，還是高效的蛋白質(zhì)生產(chǎn)——你首先要問：進(jìn)化是否花了大力氣去優(yōu)化它？ 如果答案是“是”，那我們想超越它就會非常困難；如果“不是”，那可能還有“唾手可得的成果”等待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。

我們還可以進(jìn)一步思考：如果一個人能在一生中持續(xù)積累智慧，比如在65歲時依然擁有強(qiáng)大的流體智力（fluid intelligence），這難道不是優(yōu)勢嗎？但問題是，在進(jìn)化歷史上，能活到65歲的人極少，所以自然選擇幾乎沒有動力去保留那些能維持晚年智力的基因。

這是我自己的一個假設(shè)，有一些有趣的現(xiàn)象。例如，在數(shù)學(xué)領(lǐng)域，大多數(shù)偉大的發(fā)現(xiàn)都發(fā)生在大約30歲之前，為什么會這樣？

你可以給出許多社會原因。但這在幾個世紀(jì)以來都是如此嗎？這在世界上許多不同的獨(dú)特文化中都是如此嗎？這在東方文化和西方文化中都是如此嗎？我覺得這不太可能。

一個更簡單的解釋是，在人類進(jìn)化過程中，25到30歲是成年人口的主流年齡。因此，流體智力在這個年齡段達(dá)到頂峰，可能是被強(qiáng)烈選擇的結(jié)果。

所以，我們的壽命、發(fā)育節(jié)奏、智力變化曲線，其實(shí)是和進(jìn)化環(huán)境密切互動的結(jié)果，而不一定是最優(yōu)設(shè)計(jì)。

主持人：這其實(shí)像一個“長期強(qiáng)化學(xué)習(xí)”問題：目標(biāo)是最大化后代數(shù)量，但回報信號要等二三十年才出現(xiàn)。相比之下，如果AI模型連幾小時的中期目標(biāo)都難以學(xué)習(xí)，那進(jìn)化能跨越20年的時間跨度，已經(jīng)很了不起了。

關(guān)于流體智力達(dá)到頂峰這一點(diǎn)，不僅僅是許多領(lǐng)域的成就都在30歲之前達(dá)到頂峰。在許多情況下，如果你看看有史以來最偉大的科學(xué)家，他們的許多最偉大的成就都是在同一年完成的。

Jacob Kimmel：是的，奇跡年（annus mirabilis）。

主持人：對，沒錯。牛頓，大概什么時候？21歲時完成了光學(xué)、萬有引力、微積分。

Jacob Kimmel：你知道亞歷山大·馮·洪堡（Alexander von Humboldt）的故事嗎？

主持人：不知道。

Jacob Kimmel：亞歷山大·馮·洪堡是歷史上最著名的科學(xué)家之一，現(xiàn)在卻有點(diǎn)被人遺忘了。他曾有一次去南美洲的探險，他爬上了欽博拉索山，觀察到了在不同緯度和海拔高度重復(fù)出現(xiàn)的各種生態(tài)層。所以實(shí)際上，就是在這一年里，他構(gòu)思了我們對植物學(xué)和選擇壓力的許多現(xiàn)代理解。

主持人：有趣。

Jacob Kimmel：關(guān)于“是否有任何東西在對抗長壽？”如果你采取一種“自私的基因”的世界觀——這實(shí)際上是基因組為了基因組的傳播而進(jìn)行優(yōu)化，它并不是為了優(yōu)化任何一個個體。

如果你能夠讓一個群體成員活得更久，但你沒有同時抵消他們隨著時間的推移而下降的健康水平——這意味著你可能延長了最長壽命但你沒有完全消除衰老——那么，作為那個人邊際年份及其自身卡路里消耗的函數(shù)，對基因組貢獻(xiàn)的凈卡路里，會少于你允許那個人死亡并實(shí)際上擁有兩個20歲的年輕人所貢獻(xiàn)的卡路里。

因此，有一個概念是，一個在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)上充斥著許多年長個體的群體，即使他們的生育能力在生命后期持續(xù)了一段時間，實(shí)際上對基因組的增殖來說也是負(fù)面的。實(shí)際上，基因組應(yīng)該在最大健康狀態(tài)下優(yōu)化周轉(zhuǎn)和人口規(guī)模。

主持人：這讓我想到一個有趣的類比：在訓(xùn)練AI模型時，我們會使用正則化（regularization）來防止模型“走得太遠(yuǎn)”——比如限制思維鏈的長度。衰老就像是生命的一種“正則化”，來防止個體過度占用資源。

Jacob Kimmel：另外一個角度是優(yōu)化約束。這里另一個機(jī)器學(xué)習(xí)的比喻會有所幫助。我們知道，一個兩層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論上可以擬合任何函數(shù)（即“通用逼近器”），我們可以在形式上證明這一點(diǎn)，但在實(shí)踐中無法做到。

我認(rèn)為我們的基因組作為參數(shù)，進(jìn)化作為優(yōu)化算法，也面臨類似的挑戰(zhàn)。

如果突變太多，容易引發(fā)癌癥等疾??；如果太少，又無法適應(yīng)環(huán)境。所以進(jìn)化只能選擇一個折衷方案。

然后，同時嘗試多少種基因變異還取決于種群有多大。歷史上人類種群規(guī)模有限，意味著進(jìn)化“并行嘗試”的能力很弱。

此外，在人類進(jìn)化過程中，最大的生存威脅之一是傳染病。因此，大部分基因更新都集中在增強(qiáng)免疫、抵抗疾病上，而不是延長壽命或延緩衰老。

所以，當(dāng)我們問“為什么進(jìn)化沒有讓我們永生？”時，我們必須意識到：這需要一連串極其特殊的條件——長壽必須帶來巨大優(yōu)勢，不能有反向代價，還必須有足夠的進(jìn)化壓力持續(xù)推動。而現(xiàn)實(shí)中，這些條件幾乎從未同時滿足。

主持人：為什么人類沒有進(jìn)化出自己的抗生素？

Jacob Kimmel：這是一個很好的問題?？股貜暮味鴣恚课覀兛梢院铣伤鼈?。它們主要是其他細(xì)菌或真菌的代謝物。

比如青霉素，就是亞歷山大·弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)的：他在培養(yǎng)皿中看到一種霉菌周圍沒有細(xì)菌生長——因?yàn)檫@種霉菌分泌了一種能殺死細(xì)菌的化學(xué)物質(zhì)。

表面上看，似乎沒有理由不能在哺乳動物基因組中編碼一段“抗生素盒”。 但這樣做的挑戰(zhàn)是總是在進(jìn)行的進(jìn)化競爭。

聽起來似乎人類也應(yīng)該能在哺乳動物基因組里編碼一個“抗生素盒子”，讓身體自己制造抗生素，但問題沒那么簡單。

這是一種類似于《愛麗絲鏡中奇遇記》中紅皇后的典故——你必須拼命奔跑，才能停留在原地。

當(dāng)你觀察病原體與宿主的相互作用，你會發(fā)現(xiàn)它們在相互競爭中進(jìn)化得非常快。這是一場軍備競賽。每當(dāng)一種細(xì)菌進(jìn)化出一種新的逃避機(jī)制，占據(jù)這個生態(tài)位的真菌就會進(jìn)化出一些新的抗生素。

造成兩者之間競爭的部分原因是，它們都擁有非常龐大的種群規(guī)模，相當(dāng)于大規(guī)模的模擬并行計(jì)算。同時，因?yàn)樗鼈兪窃松?，它們可以承受非常高的突變率?/p>

我想要說的是，細(xì)菌和其他類型的微生物非常擅長構(gòu)建這些復(fù)雜的代謝級聯(lián)反應(yīng)，這對于制造抗生素是必要的。為了維持競爭，有必要保持相同的突變率和種群規(guī)模。即使我們?nèi)祟惢蚪M偶然制造出一種抗生素，大多數(shù)病原體也可能會很快突變并繞過它。

主持人：這是否意味著，在進(jìn)化史上存在數(shù)百萬種“原始抗生素”，它們本可以起到抗生素的作用，但現(xiàn)在，所有細(xì)菌基本上都進(jìn)化并繞過了它們？

Jacob Kimmel：這里有點(diǎn)超越我自己的知識范圍，但我認(rèn)為是肯定的。我無法給出直接的證據(jù)，但有一些這樣的例子。

例如，細(xì)菌為了對抗噬菌體，它們擁有像CRISPR系統(tǒng)這樣的東西。你可以去查看那些間隔區(qū)（spacers），也就是告訴CRISPR系統(tǒng)“你要去哪個基因組？你在哪里切割？”的單個引導(dǎo)序列，你會發(fā)現(xiàn)其中一些引導(dǎo)序列非常古老，表明這些細(xì)菌的祖先曾與特定病原體戰(zhàn)斗過。

在哺乳動物中，我了解得更清楚一些，我們確實(shí)有病原體和宿主共同進(jìn)化的例子。在人類基因組中，我們有一個叫做TRIM5alpha的基因，它實(shí)際上曾經(jīng)抵抗過一種類似HIV的病毒SIV。

然后，一個已不存在的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒帶來了挑戰(zhàn)，以至于基因組調(diào)整了防御系統(tǒng)，結(jié)果犧牲了對 SIV 的抵抗力。你可以看到，我們的DNA代碼中到處都是這種病毒的潛在拷貝。

然后這種特定的逆轉(zhuǎn)錄病毒滅絕了，原因不明，但我們沒有重新恢復(fù)我們的宿主防御機(jī)制的這一部分。

所以現(xiàn)在的情況是，TRIM5alpha正在保護(hù)人類免受一種已不存在的病毒的侵害，但我們可以編輯這個基因，來獲得抵抗HIV的能力。

主持人：要在基因組中形成一個能特異性結(jié)合SIV病毒的DNA序列，需要多個堿基精確匹配，如果靠隨機(jī)逐個突變，幾乎不可能實(shí)現(xiàn)

Jacob Kimmel：要解釋這一問題，就需要提到基因復(fù)制。

我們的基因組有一個很好的特性，那就是它可以簡單地復(fù)制和粘貼?，F(xiàn)在我有了兩個基因A的拷貝，我可以在原始拷貝中保留我的原始功能。然后這個新拷貝實(shí)際上可以相當(dāng)自由地突變。因此，我可以容忍大量的突變，而不會有什么壞事發(fā)生。

所以當(dāng)進(jìn)化有一個新問題要解決時，它不必從頭開始。它從上一個最接近解決這個問題的基因參數(shù)拷貝開始，然后對這些參數(shù)進(jìn)行迭代和微調(diào)，而不是必須要讓“基因組中某個隨機(jī)的序列成為一個基因”。

主持人：這太吸引人了，回到衰老的話題，你可能擔(dān)心長壽療法只能部分修復(fù)衰老，而非徹底逆轉(zhuǎn)。實(shí)際上，這正是抗衰老研究面臨的默認(rèn)現(xiàn)實(shí)——因?yàn)檫M(jìn)化本身從未致力于對抗衰老。正由于衰老不是由單一原因引起的，而是一系列復(fù)雜過程的累積，進(jìn)化也就沒有動力去逐一修復(fù)每一個環(huán)節(jié)。盡管一些長壽倡導(dǎo)者相信，未來會出現(xiàn)一種能“一勞永逸”解決所有衰老根源的終極療法，但你的進(jìn)化論觀點(diǎn)提醒我們：衰老是一個多因素、多層次的過程，而自然選擇從未試圖全面解決它。

Jacob Kimmel：你說得對。我認(rèn)為衰老沒有單一的根本原因，而是由多層分子調(diào)控共同導(dǎo)致的。比如，我目前專注于表觀遺傳學(xué)，研究如何改變細(xì)胞的基因表達(dá)，這確實(shí)能解釋很多問題。但這并不意味著只要關(guān)閉某個“壞基因X”，就能徹底解決衰老。

更可能的情況是，當(dāng)我們最終開發(fā)出延長健康壽命的藥物時，它們并不會一次性修復(fù)所有問題。相反，這些藥物可能讓你多獲得許多年健康時光，但衰老仍會緩慢進(jìn)行，各種問題依然會逐漸出現(xiàn)。

主持人：所以NewLimit采取了什么方法，讓你們認(rèn)為有可能找到衰老的真正原因？

Jacob Kimmel：我們正在研究一種叫做“表觀遺傳重編程”的技術(shù)。簡單來說，我們利用一種叫“轉(zhuǎn)錄因子”的基因。我喜歡把它們想象成基因組的“樂隊(duì)指揮”。它們本身不直接執(zhí)行太多功能，但能附著到特定的 DNA 片段上，指揮哪些基因開啟、哪些關(guān)閉。最終，它們在 DNA 上和周圍的蛋白質(zhì)上留下化學(xué)標(biāo)記，形成了“表觀基因組”。

這回答了一個根本性的生物學(xué)問題：為什么我們所有的細(xì)胞都有相同的基因組，但功能卻截然不同？比如，你的眼球和腎臟擁有相同的基因代碼，但功能不同，這正是因?yàn)楸碛^遺傳密碼告訴細(xì)胞要從基因組中調(diào)用哪些基因，從而定義了它們的功能。

現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，表觀基因組會隨著年齡增長而退化。那些告訴細(xì)胞該使用哪些基因的標(biāo)記會改變，導(dǎo)致細(xì)胞無法在正確的時間使用正確的遺傳程序來應(yīng)對環(huán)境。這讓我們更容易生病，對各種損傷的抵抗力也更弱。

我們的希望是，通過將表觀基因組重塑回年輕時的狀態(tài)，就能解決許多疾病。這些疾病的一個重要成因就是細(xì)胞功能不如年輕時。我們正在努力尋找能真正重塑表觀基因組的轉(zhuǎn)錄因子組合，讓它們將化學(xué)標(biāo)記重新調(diào)整回你年輕時的狀態(tài)。

主持人：如果你們只是通過這些轉(zhuǎn)錄因子對細(xì)胞進(jìn)行廣泛改變，會不會同時以有害的方式修改細(xì)胞狀態(tài)的其他方面？

Jacob Kimmel：我多么希望它能簡單點(diǎn)。不，這很有可能。每個轉(zhuǎn)錄因子都會結(jié)合到基因組中的成百上千個位置。這就像你在調(diào)整一個非常復(fù)雜的系統(tǒng)。這些轉(zhuǎn)錄因子針對的是廣泛的程序，而衰老的過程并不完美，所以找到一個能讓你“倒退”的組合可能很棘手。

這正是我們尋找這些轉(zhuǎn)錄因子組合的關(guān)鍵過程。我們必須確保它們不僅能讓衰老細(xì)胞恢復(fù)年輕狀態(tài)，還要避免任何潛在的有害影響。我們通過多種方式來衡量：

首先，我們進(jìn)行“看起來像”的檢測。我們測量細(xì)胞正在使用哪些基因。隨著年齡增長，細(xì)胞使用的基因會不同，我們想知道我們能否讓一個衰老細(xì)胞根據(jù)它所使用的基因，看起來像一個年輕細(xì)胞。

更重要的是，我們會深入到功能層面進(jìn)行檢測：我們能讓一個衰老細(xì)胞像年輕細(xì)胞一樣執(zhí)行其功能嗎？比如，我們能讓肝細(xì)胞更好地處理代謝物和毒素嗎？或者讓T 細(xì)胞更好地對病原體做出反應(yīng)嗎？這些才是治療疾病真正重要的因素。

山中伸彌（Shinya Yamanaka）這位諾貝爾獎得主曾發(fā)現(xiàn)，只需使用四種轉(zhuǎn)錄因子，就可以將一個成年細(xì)胞完全變回一個年輕的胚胎干細(xì)胞。這是一個驚人的證明，表明你只需開啟四個基因，就能同時重編程一個細(xì)胞的類型和年齡。

然而，挑戰(zhàn)在于你同時也在做很多其他事情。你正在改變它的類型，這可能是病理性的。如果你在體內(nèi)這樣做，它可能會導(dǎo)致一種叫做畸胎瘤的腫瘤。

我們不僅在細(xì)胞使用的基因?qū)用孢M(jìn)行測量，還會檢查細(xì)胞的身份。我們必須確認(rèn)：它看起來仍然是正確的細(xì)胞類型嗎？它還是肝細(xì)胞嗎？還是T 細(xì)胞嗎？如果不是，那可能就是病理性的。

我們還會檢查其他潛在的病理狀況，比如細(xì)胞是否過度炎癥，或者是否可能發(fā)生過度的贅生性增殖。在將這些分子注入人體之前，我們會在動物體內(nèi)進(jìn)行功能檢查，列出一份可能遇到的風(fēng)險清單，并確定性地、憑經(jīng)驗(yàn)地測量出這些風(fēng)險實(shí)際上沒有發(fā)生。

主持人：這可能聽起來有點(diǎn)傻，但為什么你們需要一個AI模型來做這些？山中伸彌不是只靠系統(tǒng)性地排除因子，就找到了那四種轉(zhuǎn)錄因子嗎？為什么我們不能用同樣的方法，找到讓細(xì)胞變年輕所必需的因子？

Jacob Kimmel：我希望它能那么簡單。你說的完全正確，山中伸彌確實(shí)用相對較少的資源就完成了這項(xiàng)壯舉。這個問題問得非常好。為什么同樣的過程不能適用于重編程其他細(xì)胞狀態(tài)的問題，比如讓衰老細(xì)胞像年輕細(xì)胞一樣，或者讓患病細(xì)胞像健康細(xì)胞一樣？

我認(rèn)為山中伸彌的問題有兩個非常獨(dú)特的特點(diǎn)，而許多其他類型的問題不具備。這也是他如此杰出的原因——大部分科學(xué)的成功在于選擇對的問題。

第一個特點(diǎn)是，衡量成功的標(biāo)準(zhǔn)非常簡單。他從成纖維細(xì)胞開始，這是一種非常容易識別的細(xì)胞，在顯微鏡下就能看出它的樣子。而他要重編程的目標(biāo)——胚胎干細(xì)胞，也很容易辨認(rèn)。這些細(xì)胞很小，生長得非?？?，并且會形成3D結(jié)構(gòu)。他甚至建立了一個簡單的報告系統(tǒng)：當(dāng)細(xì)胞變成干細(xì)胞時，它們會變藍(lán)。

第二個特點(diǎn)是，他正在轉(zhuǎn)化的細(xì)胞分裂和生長得非?？?。即使成功的效率非常低（比如萬分之一），一旦有細(xì)胞成功了，它就會瘋狂增殖，形成肉眼可見的菌落，你可以用手指都能數(shù)出來。這使得即使是罕見的成功，也能很容易被檢測到。

衰老問題就復(fù)雜多了。

首先，測量非常困難。一個衰老的肝細(xì)胞和一個年輕的肝細(xì)胞，從表面上看非常相似，它們之間的區(qū)別非常細(xì)微。不像山中伸彌的案例，沒有一個簡單的二元分類器能告訴你是否成功了。你需要非常復(fù)雜的分子測量。

我們使用的關(guān)鍵技術(shù)叫做單細(xì)胞基因組學(xué)。我們可以打開一個細(xì)胞，對它正在使用的所有mRNA進(jìn)行測序，從而得到一個完整的細(xì)胞狀態(tài)圖景?；谶@些數(shù)據(jù)，我們可以訓(xùn)練一個模型來區(qū)分年輕和衰老的細(xì)胞。

其次，成功不會被放大。我們不能像山中伸彌那樣，讓細(xì)胞瘋狂增殖，因?yàn)槟强赡軙兂砂┌Y。藥物的標(biāo)準(zhǔn)比實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)要高得多。你不能只有0.001% 的成功率，然后等著細(xì)胞生長一大堆來治療病人的疾病。你需要它在一次性針對許多細(xì)胞時就相當(dāng)有效。

窮舉法根本不可行，轉(zhuǎn)錄因子大約有1000到2000種，如果你想嘗試一到六種因子的組合，可能的組合數(shù)量高達(dá)10的16次方。要對所有這些組合進(jìn)行詳盡的篩選，所需進(jìn)行的單細(xì)胞測序量，比全世界所有實(shí)驗(yàn)室的總和還要多出許多個數(shù)量級。

這就是AI 模型的用武之地。我們可以進(jìn)行稀疏抽樣，測試大量的組合，然后訓(xùn)練模型來預(yù)測這些干預(yù)措施的效果。模型可以學(xué)習(xí)每個轉(zhuǎn)錄因子對衰老細(xì)胞的作用，以及它們在組合中的相互作用。然后，我們可以利用這些模型在計(jì)算機(jī)上預(yù)測哪些組合最有可能達(dá)到我們想要的狀態(tài)，也就是將衰老細(xì)胞帶回年輕狀態(tài)。

簡而言之，山中伸彌的發(fā)現(xiàn)之所以可以用相對簡單的方法，是因?yàn)槌晒苋菀妆粶y量，并且能夠被放大。而當(dāng)我們面對像衰老這樣更復(fù)雜的問題時，我們需要一個能夠搜索更大范圍空間、并且能達(dá)到更高標(biāo)準(zhǔn)的工具，而這個工具就是AI。

主持人：所以我們可以把這些轉(zhuǎn)錄因子看作是“基方向”（basis directions），通過組合它們，我們可以得到各種不同的效果。你的觀點(diǎn)是，進(jìn)化在設(shè)計(jì)這些轉(zhuǎn)錄因子時，賦予了它們相對模塊化、自包含的效果，并且它們能以可預(yù)測的方式協(xié)同工作，所以我們能利用這個特性來實(shí)現(xiàn)自己的目的？

Jacob Kimmel：完全符合我的觀點(diǎn)。一個很好的證據(jù)就是發(fā)育的工作方式。你和我都起源于一個單細(xì)胞，然后變成擁有數(shù)百種不同細(xì)胞類型的人類。當(dāng)你觀察細(xì)胞如何被指定獨(dú)特命運(yùn)時，你會發(fā)現(xiàn)這是通過一組組轉(zhuǎn)錄因子完成的。定義完全不同命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄因子組合實(shí)際上彼此非常相似。進(jìn)化已經(jīng)優(yōu)化到只需在一個組合中換入或換出一個轉(zhuǎn)錄因子，就能獲得相當(dāng)不同的效果。

同樣，許多這些轉(zhuǎn)錄因子在基因組中是重復(fù)的。因?yàn)橥蛔兪请S機(jī)的，進(jìn)化需要一個基礎(chǔ)，讓微小的變化能產(chǎn)生相對較大的表型變化。這就像進(jìn)化策略，你無法對損失函數(shù)求梯度，所以你創(chuàng)造一堆參數(shù)副本，隨機(jī)修改它們，然后計(jì)算梯度來找到最佳方向。我認(rèn)為進(jìn)化也是以類似的方式工作，所以它需要許多微小的編輯，才能在最終結(jié)果上產(chǎn)生有意義的步長。

主持人：就像是在上面設(shè)計(jì)一個小的LoRA（低秩適應(yīng)，Low-Rank Adaptation）。

Jacob Kimmel：在某種程度上是這樣。為什么基因組需要轉(zhuǎn)錄因子呢？為什么不讓它變得更簡單？一個可能的解釋是，擁有轉(zhuǎn)錄因子使得基因組基質(zhì)上非常少量的堿基對編輯，就能導(dǎo)致非常大的表型差異。如果你破壞一個轉(zhuǎn)錄因子，就可以刪除體內(nèi)一整種細(xì)胞類型。如果你將一個轉(zhuǎn)錄因子重新定位，就可以顯著改變數(shù)百個下游基因的反應(yīng)。這使得轉(zhuǎn)錄因子成為絕佳的藥物靶點(diǎn)。在某些方面，它們可能是進(jìn)化賦予我們的，用來操縱基因組更廣泛架構(gòu)的杠桿。

主持人：這聽起來好像我們能在代碼庫里找到幾行被注釋掉的“去-衰老”代碼，然后取消注釋就行了？

Jacob Kimmel：我不確定是不是那樣，但我可以給你一個有時會用的比喻，雖然可能有點(diǎn)“尷尬”，但我猜你可能會喜歡。你可以這樣想，如果你考慮注意力機(jī)制是如何工作的——查詢、鍵、值——轉(zhuǎn)錄因子就像查詢。它們結(jié)合的基因組序列就像鍵?；蚓拖裰?。事實(shí)證明，這種結(jié)構(gòu)允許你在編輯空間中，只改變其中一個嵌入向量，就能獲得截然不同的性能或輸出。所以我認(rèn)為，這種結(jié)構(gòu)在生物學(xué)中反復(fù)出現(xiàn)是很有趣的，就像注意力機(jī)制似乎也存在于某些神經(jīng)結(jié)構(gòu)中一樣。

主持人：這太有趣了。我之前的一位嘉賓特倫頓·布里肯（Trenton Bricken）就寫過一篇關(guān)于大腦如何實(shí)現(xiàn)注意力機(jī)制的論文。

Jacob Kimmel： 沒錯。埃迪·張（Eddie Chang）也發(fā)現(xiàn)，人類大腦中可能存在位置編碼。他將探針植入個體大腦，觀察他們閱讀句子。他發(fā)現(xiàn)某些表征似乎在句子中起著位置編碼的作用，它們以某種頻率放電，然后隨著句子的進(jìn)行頻率增加，最后重置。這看起來和我們訓(xùn)練大型語言模型時所做的完全一樣。

主持人：這太神奇了，我們學(xué)習(xí)大腦工作方式的方式，竟然是先嘗試從第一性原理設(shè)計(jì)智能，然后發(fā)現(xiàn)我們所設(shè)計(jì)的東西，在大腦中都有一個神經(jīng)上的對應(yīng)物。

如果你的觀點(diǎn)是正確的，那么我有兩個問題。

首先，為什么那些想搞垮你的病原體沒有同樣利用轉(zhuǎn)錄因子？其次，為什么市面上沒有更多直接針對轉(zhuǎn)錄因子的藥物？

Jacob Kimmel：是兩個很好的問題，答案也大不相同。

首先，確實(shí)有一些病原體會利用轉(zhuǎn)錄因子，一個著名的例子就是HIV。

HIV 是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒。它以 RNA 形式開始，然后將其自身轉(zhuǎn)化為 DNA，并將其塞進(jìn)你的CD4+ T細(xì)胞的基因組中。它需要這套復(fù)雜的機(jī)制來控制何時制造更多 HIV 以及何時進(jìn)入潛伏期，以便隱藏起來，讓你的免疫系統(tǒng)無法清除它。

你可以用一種非常好的藥物殺死體內(nèi)所有正在積極制造HIV 的細(xì)胞。但隨后，一些潛伏下來的細(xì)胞會重新激活。

主持人：類似于乙肝，對吧？

Jacob Kimmel：乙肝和丙肝都可以表現(xiàn)出這種潛伏行為，但HIV可能是其中最陰險的。

在某種程度上，我們現(xiàn)有的許多藥物，其最終下游作用都會導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子活性的改變，但由于轉(zhuǎn)錄因子的物理位置在細(xì)胞內(nèi)，我們一直無法直接針對它們。

我們現(xiàn)有的許多藥物，例如抑制某個可能與受體結(jié)合的細(xì)胞因子，或者直接阻斷該受體，或者可能作用于某個特定的信號通路……它們的最終作用方式是，在該信號通路的下游，某個轉(zhuǎn)錄因子被開啟或被關(guān)閉。

這又引出了一個問題：“為什么你不能直接針對轉(zhuǎn)錄因子呢？”

傳統(tǒng)上，我們的小分子藥物體積很小，可以穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。但轉(zhuǎn)錄因子與DNA 的結(jié)合是一個非常大的表面，小分子很難破壞這種結(jié)合，更別說激活它了。它們進(jìn)入細(xì)胞核后，能做的事情非常有限。

另一種方式是重組蛋白，例如抗體，但這些藥物太大，無法穿過細(xì)胞膜，不能真正抵達(dá)轉(zhuǎn)錄因子。

現(xiàn)在改變這一切的是新的核酸和遺傳藥物。例如，我們可以用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包裹RNA，讓它們穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。

在細(xì)胞質(zhì)中，我們可以制造一個轉(zhuǎn)錄因子的副本，然后它會像天然轉(zhuǎn)錄因子一樣進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮作用。

我們現(xiàn)在終于有了能將轉(zhuǎn)錄因子作為“一流”靶點(diǎn)來對待的工具，而不再是把它當(dāng)作一個輔助性的、間接影響的目標(biāo)。

主持人：這很有趣。所以我們現(xiàn)有的藥物無法直接靶向轉(zhuǎn)錄因子，而是通過間接方式起作用。這引出了一個關(guān)于遞送的問題。

Jacob Kimmel：你可以想象出很多種解決方法。我會縮小問題的范圍。如果你能將核酸遞送到細(xì)胞里，就相當(dāng)于給基因組中的任何東西都找到了“藥”。所以，這個問題可以簡化為：如何將核酸特異性地送到我想要的任何細(xì)胞類型？

目前，人們主要使用兩種方法，這兩種方法都有一些缺點(diǎn)。

第一種是脂質(zhì)納米顆粒（LNP），你可以把它們當(dāng)成“特洛伊木馬”，里面裝上核酸。通過改變脂肪成分或附著抗體，我們可以讓它們進(jìn)入不同的細(xì)胞類型。

另一種是病毒載體（AAV），病毒經(jīng)過數(shù)百萬年的進(jìn)化，非常擅長進(jìn)入我們的細(xì)胞。我們可以利用這一點(diǎn)。不過，這種方法有包裝大小的限制，就像一輛很小的送貨卡車，裝不了太多東西。

這兩種方法都非常有前景，即使幾十年內(nèi)沒有其他方法出現(xiàn)，只是研究這兩種方法我們?nèi)匀挥谐汕先f的問題需要解決。

我有一個有點(diǎn)激進(jìn)的觀點(diǎn)：我們最終可能必須像我們自己的基因組解決遞送問題那樣，來解決遞送問題。進(jìn)化已經(jīng)通過免疫系統(tǒng)為我們提供了解決方案。我們的T細(xì)胞和B細(xì)胞可以巡視全身，進(jìn)入幾乎任何組織。當(dāng)它們感知到特定的環(huán)境信號后，就可以釋放出特定的“貨物”?，F(xiàn)在，這些“貨物”主要是用于殺滅病原體或召喚免疫系統(tǒng)其他部分的酶。

我的設(shè)想是，在長遠(yuǎn)的未來，我們遞送核酸的方式，很可能是通過改造我們自身的細(xì)胞來執(zhí)行這種復(fù)雜的功能。這些細(xì)胞可以與你共存多年，只有當(dāng)你體內(nèi)的環(huán)境真正需要時，它們才會釋放藥物。這樣你就不需要每次用藥都去看醫(yī)生，而會擁有一個更復(fù)雜、響應(yīng)性更強(qiáng)的回路。

細(xì)胞的另一個優(yōu)勢是它們很大，擁有巨大的基因組。你不需要局限于只能編碼一兩個基因的微小RNA，或者只有幾千個堿基的 AAV 載體。你有數(shù)十億個堿基對來編碼復(fù)雜的邏輯和電路。我認(rèn)為這最終會是遞送問題得到解決的方式，盡管我們還有很長的路要走。

主持人：在某種程度上，我們用CAR-T療法治療癌癥就是這種思路，對吧？我們?nèi)〕?/strong>T細(xì)胞，告訴它們?nèi)フ业讲⑺腊┘?xì)胞。這是否說明它們能被遞送到身體的每個細(xì)胞？

Jacob Kimmel：不，不是字面上的每一個細(xì)胞。它能覆蓋你身體的幾乎每一個細(xì)胞，但并非所有。身體里有一些“免疫特惠區(qū)”，比如大腦、眼睛和關(guān)節(jié)。它們對免疫系統(tǒng)來說是特殊的區(qū)域。這正是為什么病毒基因療法通常專注于治療這些區(qū)域的疾病，因?yàn)樗鼈兊乃幬锸敲庖咴缘?。有趣的是，所有病毒無法解決的疾病，可能正是細(xì)胞療法能夠解決的。所以兩者可以互補(bǔ)，共同覆蓋整個身體。

你的類比很恰當(dāng)。CAR-T 療法是一種雙組分系統(tǒng)：一個用于感知的機(jī)制和一個用于遞送的有效載荷。CAR-T 改造了第一部分——讓 T 細(xì)胞去識別通常不會被靶向的癌癥抗原，但保留了第二部分——免疫系統(tǒng)殺死細(xì)胞的有效載荷。這解決了免疫系統(tǒng)很難識別癌細(xì)胞的問題。

主持人：既然直接遞送可能很遙遠(yuǎn)，那是否意味著我們只能在短期內(nèi)治療身體的某些部位？比如，只讓肝臟變年輕，而身體其他部分仍然會衰老？

Jacob Kimmel ：我要贊揚(yáng)一下遞送領(lǐng)域的專家，他們目前是領(lǐng)先的。盡管還沒有用于衰老的重編程藥物，但已經(jīng)有可以遞送核酸的藥物。

你不會看到那種孤立的健康益處。身體是一個極其相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜系統(tǒng)。如果你能恢復(fù)哪怕是一個組織中一種細(xì)胞的功能，通常也會在許多意想不到的地方產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。

骨髓移植和肝臟移植就是很好的例子。當(dāng)老年人接受了年輕的肝臟后，他們患上其他幾種疾病的風(fēng)險降低了，總體生存率也更好了。這表明，肝臟等器官是內(nèi)分泌器官，它們會向身體其他地方發(fā)出信號，幫助協(xié)調(diào)多組織的健康。

主持人：這和司美格魯肽如此多的積極療效很像

Jacob Kimmel：我認(rèn)為這是一個很好的例子。司美格魯肽是一種激素，而你的內(nèi)分泌系統(tǒng)協(xié)調(diào)著身體中許多復(fù)雜的相互作用。

盡管關(guān)于其所有連鎖益處的故事還沒有完全揭示，但它證明了，作用于身體中極少數(shù)的細(xì)胞，也能在全身產(chǎn)生健康益處。

即使細(xì)胞遞送沒有像我設(shè)想的那樣在2100 年出現(xiàn)，你仍然可以通過對單個細(xì)胞類型或組織進(jìn)行年齡重編程，為個體增加幾十年的健康壽命。

主持人：那么，你們需要的有效載荷有多大？

Jacob Kimmel：需要多少個轉(zhuǎn)錄因子？我認(rèn)為這是一個可數(shù)的數(shù)字。

我們目前發(fā)現(xiàn)的大約在一到五個之間。這個數(shù)量足夠小，可以被封裝在目前的mRNA 藥物中。而且，轉(zhuǎn)錄因子在基因組中的表達(dá)水平非常低，所以你不需要將很多副本送入細(xì)胞就能產(chǎn)生效果。我們預(yù)計(jì)，有效載荷的大小和劑量都不會成為限制。

主持人：這會是一種慢性治療，還是只需要一次性給藥？

Jacob Kimmel：原則上，可以是一次性的。表觀遺傳標(biāo)記可以持續(xù)一個人類生命中的數(shù)十年。我們也有證據(jù)表明，通過靶向編輯，可以在實(shí)驗(yàn)室中讓細(xì)胞持續(xù)分裂多年?，F(xiàn)在已經(jīng)有在猴子身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，證明效果至少可以持續(xù)幾年。

我不想夸大其詞，但我們確實(shí)有數(shù)據(jù)顯示，這些積極作用在給藥后可以持續(xù)數(shù)周。所以，即使未來的治療不是一次性的，你也可以想象每隔幾個月給藥一次，就能獲得巨大的、持續(xù)存在的益處，這比每天都需要靜脈注射要可行得多。

主持人：既然人類基因組中有1600個轉(zhuǎn)錄因子，那研究非人類的轉(zhuǎn)錄因子并觀察它們可能產(chǎn)生的效果是否值得？或者說它們不太可能是正確的搜索空間？

Jacob Kimmel：我認(rèn)為可能性較小。我的前提是，進(jìn)化已經(jīng)為我們提供了一套合理的“基礎(chǔ)”，來驅(qū)動人類細(xì)胞可能想要達(dá)到的各種狀態(tài)。我們要讓一個衰老的細(xì)胞看起來像年輕的細(xì)胞，而年輕狀態(tài)顯然是由我們基因組里的轉(zhuǎn)錄因子組合編碼的。我們并不想制造一個從未見過的奇異細(xì)胞。

即便如此，我們也不能保證抗衰老的最佳方案一定是天然轉(zhuǎn)錄因子的組合。山中伸彌的一位同事曾對SOX2基因進(jìn)行突變，創(chuàng)造了一個“超級-SOX”，比天然的 SOX2 更有效地將體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞。這表明，即使是簡單的改造，也能顯著改善效果。

因此，最終我們開發(fā)的藥物很可能是一種合成的、從未在自然界中存在過的基因，而不僅僅是天然基因的組合。

主持人：那么像皮膚下垂這種因?yàn)橹亓τ绊懙乃ダ夏?？這是一種細(xì)胞過程嗎？細(xì)胞療法將如何應(yīng)對？

Jacob Kimmel：證據(jù)表明這可能不是一個純粹的細(xì)胞問題。皮膚下垂是因?yàn)橐环N叫彈性蛋白（elastin）的蛋白質(zhì)。我們只在發(fā)育期間制造和聚合這些彈性蛋白的長纖維。之后，你雖然會繼續(xù)制造單個單元，但它們無法重新聚合，所以無法形成新的纖維來支撐皮膚。

因此，解決這類問題可能需要我們將細(xì)胞編程到超生理狀態(tài)。你的身體里可能沒有這樣的細(xì)胞。這不是簡單地讓年輕細(xì)胞去制造更多彈性蛋白，因?yàn)樗鼈円沧霾坏健Ｄ憧赡苄枰獜念^設(shè)計(jì)一種細(xì)胞，讓它能重新激發(fā)聚合過程，修復(fù)受損的纖維。

主持人：有意思。什么是“反摩爾定律”（Eroom's Law）？

Jacob Kimmel：這是個有趣的詞。它是對“摩爾定律”的顛倒。摩爾定律說，計(jì)算密度會每隔幾年翻一番?！胺茨柖伞眲t相反：在生物制藥領(lǐng)域，每投資10億美元所能發(fā)明的新藥數(shù)量在持續(xù)下降。這種趨勢從上世紀(jì)50年代就開始了。

主持人：在某種程度上，這和AI的縮放定律（scaling law）很像，投入越多，回報遞減。但在AI領(lǐng)域中，這種趨勢被用來吸引更多投資，而在生物技術(shù)中，它卻壓低了估值。

至少在AI方面，比如說訓(xùn)練一個通用模型。今年你花1億美元訓(xùn)練一個模型，明年花10億美元，后年花100億美元。但它是一個通用的模型，不像藥物更側(cè)重針對性。

所以我想問，對于生物技術(shù)來說，一個通用平臺會是什么樣子？

Jacob Kimmel：為什么投資模式如此不同？我認(rèn)為有兩個關(guān)鍵原因。

第一個是，在AI領(lǐng)域中，人們期待最終能達(dá)到通用人工智能（AGI），它的回報將是巨大的。但在生物制藥領(lǐng)域，每發(fā)現(xiàn)一種新藥所帶來的潛在回報并沒有顯著增加。成本在增加，但投資回報率卻沒有同步上升。

另一個是，AI通過更大的投資可以解決更廣闊的市場。但在生物技術(shù)中，開發(fā)一種針對特定疾病的藥物，并不意味著你更容易治療另一種疾病。傳統(tǒng)的生物技術(shù)公司只能在制造針對某個特定基因的分子方面積累專業(yè)知識。

生物學(xué)中的通用模型會是什么樣子？我認(rèn)為它關(guān)鍵在于如何將AI的的縮放定律（scaling law）引入到生物學(xué)中。

首先，要找到能治療大多數(shù)人的藥物。傳統(tǒng)藥物通常針對的是非常小眾的疾病，這限制了它們能產(chǎn)生的價值。但衰老是一個影響所有人的過程，任何真正成功的抗衰老藥物的潛在市場可以是地球上的每一個人

其次，我們需要建立模型，將一種藥物的成功轉(zhuǎn)化為下一代藥物成功概率的增加，傳統(tǒng)上我們做不到這一點(diǎn)。

藥物發(fā)現(xiàn)中最困難的部分，不是如何制造抗體，而是弄清楚要靶向什么。我們常常不知道應(yīng)該干預(yù)哪個基因才能真正治療疾病。一個公司即使擅長制造針對某個基因的抗體，當(dāng)他們?nèi)ブ委熈硪环N疾病時，仍然不知道應(yīng)該追逐哪個新的靶點(diǎn)。

主持人：我看到的另一種說法是，小分子藥物有個“金發(fā)姑娘問題”（Goldilocks problem）。它們必須足夠小才能進(jìn)入細(xì)胞，但又必須足夠大才能干擾轉(zhuǎn)錄因子。這難道不是最大的問題嗎？

Jacob Kimmel：當(dāng)你限制條件為必須使用小分子的情況下，確實(shí)有許多靶點(diǎn)是很難成藥的。但你可以用許多其他方式來對付這些基因。然而，人類可以患上的疾病數(shù)量，以及可以干預(yù)的基因組合數(shù)量，卻是天文數(shù)字。

你可以做一個簡單的思想實(shí)驗(yàn)：把10 個頂尖的藥物開發(fā)者關(guān)在一個房間里，讓他們寫下他們最有信心的靶點(diǎn)-疾病配對，這些配對只需要一個分子就能解決。他們寫出的清單會相對較短，根本無法涵蓋人類病理學(xué)的全貌。

如果唯一的問題是藥物無法成藥，那么我們應(yīng)該能在最佳的動物模型中治愈這些疾病，因?yàn)槲覀兛梢杂棉D(zhuǎn)基因系統(tǒng)來直接改造動物的基因組。但對于大多數(shù)疾病，我們并沒有這樣的例子。

主持人：那么，你所說的那個通用平臺是什么樣的？一個能讓每個微小發(fā)現(xiàn)都增加下一次成功幾率的平臺？

Jacob Kimmel：解決這個問題的方式有很多。今天最常見的一種，也是人們常說的“虛擬細(xì)胞”。這是一個模糊但重要的概念。大多數(shù)人正在做的是，測量一些分子或細(xì)胞形態(tài)，然后通過開啟或關(guān)閉一些基因來擾動它，并測量細(xì)胞狀態(tài)如何變化。

這個想法是，生物學(xué)中有很多相互關(guān)聯(lián)的信息。如果我測量細(xì)胞在某個時刻正在使用的所有基因，我就可以很好地了解其中大部分的復(fù)雜性。我可以拿一堆健康的細(xì)胞和一堆患病或衰老的細(xì)胞，比較它們的檔案，然后問：“我能用什么干預(yù)手段，將一個狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個？”

關(guān)鍵在于，你無法組合性地掃描所有可能的基因組合。基因組中有大約20000 個基因，一次數(shù)百個的組合都不是瘋狂的想法，所以可能的組合數(shù)量是天文數(shù)字，你根本無法全部測試。

希望是，通過對這些組合進(jìn)行稀疏采樣，我們可以訓(xùn)練一個模型來預(yù)測：當(dāng)我進(jìn)行某個擾動時，細(xì)胞最終會處于什么狀態(tài)？一旦有了這樣的模型，我們就可以在計(jì)算機(jī)上（in silico）搜索所有可能的方式，并潛在地發(fā)現(xiàn)能讓患病細(xì)胞恢復(fù)到健康狀態(tài)的靶點(diǎn)。這就是通用模型的另一個版本，在這種模型中，藥物發(fā)現(xiàn)的成功率可以實(shí)現(xiàn)復(fù)合增長。

主持人：你基本上描述了NewLimit正在研究的模型之一，既然你們收集了這么多數(shù)據(jù)，為什么不也用我們最終可能關(guān)心的所有其他效應(yīng)來標(biāo)記它，最終得到一個通用的“虛擬細(xì)胞”，而不僅僅是預(yù)測細(xì)胞是否看起來老？

Jacob Kimmel：我們今天實(shí)際上兩者都做。我們訓(xùn)練這些模型時，輸入是細(xì)胞最原始的樣子，比如一個典型的衰老細(xì)胞，以及我們使用的轉(zhuǎn)錄因子的表征。我們從蛋白質(zhì)基礎(chǔ)模型中提取這些表征，這使得我們的模型一開始就很“聰明”。然后，我們可以讓模型擁有多個“頭”，就像大語言模型（LLM）一樣，每個“頭”都負(fù)責(zé)不同的預(yù)測。

其中一個“頭”就是預(yù)測每個基因的表達(dá)情況。我不是在問模型我是否想要這種結(jié)果，我只是問它會是什么樣子。同時，我們也有一些更像“價值判斷”的“頭部”，比如“我相信這個轉(zhuǎn)錄組看起來更像一個年輕細(xì)胞”，然后基于這個判斷進(jìn)行優(yōu)化。

但你可以對任意數(shù)量的額外“頭”做同樣的事情，雖然不是我們現(xiàn)在的主要目標(biāo)，但這正是我們更宏大、更普遍的愿景。

主持人：這和大語言模型（LLM）非常相似。首先是預(yù)訓(xùn)練，建立一個通用的世界表征，然后是針對特定目標(biāo)的強(qiáng)化學(xué)習(xí)。你描述的過程也是如此：首先學(xué)習(xí)基因擾動對細(xì)胞的廣泛影響，然后才進(jìn)行價值判斷：“如何才能產(chǎn)生我想要的效果？”這讓我對它更樂觀了。

Jacob Kimmel：我也這么認(rèn)為，這個類比非常恰當(dāng)。雖然我們目前沒有使用強(qiáng)化學(xué)習(xí)，但我認(rèn)為問題的普遍簡化方式是相似的。這回答了你早先關(guān)于如何實(shí)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)復(fù)合回報的問題。

你可以擁有一個像你所說的基礎(chǔ)模型，它僅僅預(yù)測：這些擾動如何改變細(xì)胞中哪些基因被開啟或關(guān)閉。然后是另一個完全不同的任務(wù)：你到底希望開啟和關(guān)閉哪些基因？我們對這個問題的看法是，在許多不同的疾病中，年齡都是最強(qiáng)的預(yù)測因子之一。如果我們能讓細(xì)胞更年輕，即使這不是一個完美的解決方案，它也會極大地有益于患者，并幫助我們大多數(shù)人在正式生病之前保持健康。

這就像在大語言模型中，你必須創(chuàng)建特定的強(qiáng)化學(xué)習(xí)環(huán)境。在藥物發(fā)現(xiàn)中，你同樣需要明確你試圖優(yōu)化的任務(wù)的價值函數(shù)。換句話說，你想要工程化的細(xì)胞狀態(tài)是什么？這有點(diǎn)像是下一代藥物靶點(diǎn)。你不僅需要知道要干預(yù)哪些基因，還需要知道你正在為哪種細(xì)胞狀態(tài)進(jìn)行工程化。

主持人：那你會有標(biāo)記員，通過點(diǎn)擊細(xì)胞圖片來標(biāo)記：“這個看起來年輕。這個看起來老?！?/strong>

Jacob Kimmel： 也許吧。我的朋友Cole Trapnell說，這更像是把發(fā)育生物學(xué)家鎖在一個房間里。

主持人：你描述的這套方法似乎和Perturb-seq非常相似。

Jacob Kimmel：Perturb-seq在 2016 年有三篇論文幾乎同時發(fā)表，是一個非常重要的技術(shù)。

主持人：Perturb-seq差不多有十年歷史了。我猜我們還在等待它本應(yīng)帶來的重大突破。為什么過了這么久，它才開始產(chǎn)生影響？

Jacob Kimmel：這是一個很好的問題。最初，這項(xiàng)技術(shù)是由幾個頂尖實(shí)驗(yàn)室共同創(chuàng)造的。你可以把它的基本原理看作：將一個條形碼附加到你植入細(xì)胞的新基因上，當(dāng)你打開細(xì)胞時，你不僅能測量它使用的每一個基因，還能讀取條形碼，知道你開啟或關(guān)閉了哪些基因。

那么，為什么花了這么長時間？主要有兩個原因：

一方面，過去打開細(xì)胞并對它們進(jìn)行測序非常糟糕且昂貴。隨著時間的推移，每細(xì)胞測序的成本從美元降到了美分，測序儀也更便宜了。

數(shù)據(jù)的不穩(wěn)定是另一個因素，起初你只有大約50% 的時間能弄清楚你植入了什么擾動。如果你無法正確標(biāo)記數(shù)據(jù)，就像給每個試管都貼錯了標(biāo)簽，你根本無法進(jìn)行有效的科學(xué)研究。

這些技術(shù)上的問題已經(jīng)得到了解決，而且我們現(xiàn)在可以將這些低效的過程串聯(lián)起來，進(jìn)行大規(guī)模操作。例如，像我們NewLimit這樣的團(tuán)隊(duì)可以在一天內(nèi)完成數(shù)百萬個細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)。這在幾年前是聞所未聞的。

主持人：如果這與大型語言模型（LLM）的動態(tài)相似，那么一旦這項(xiàng)技術(shù)成熟，你得到了虛擬細(xì)胞的GPT-3版本。

那么未來會不會出現(xiàn)許多公司，只負(fù)責(zé)構(gòu)建“虛擬細(xì)胞”平臺，然后出租給其他需要進(jìn)行特定實(shí)驗(yàn)的公司？

現(xiàn)在NewLimit似乎是同時在做這兩件事：你們既在構(gòu)建“虛擬細(xì)胞”平臺，又在解決一個特定的應(yīng)用問題——衰老。這就像2018年的Cursor說要從頭構(gòu)建自己的LLM來支持其應(yīng)用，而不是依賴一個基礎(chǔ)模型公司。你們是不是把整個技術(shù)棧都整合起來了？

Jacob Kimmel：這是一個很好的類比。我們可以把自己看作是，2018年創(chuàng)立的Cursor，但我們同時也在努力構(gòu)建一個更小、更具體的 LLM 來支持我們的應(yīng)用。我們正在解決的問題是更通用的“虛擬細(xì)胞”問題的一個子集。

我們試圖預(yù)測的是：“轉(zhuǎn)錄因子組合會對特定細(xì)胞類型的年齡產(chǎn)生什么影響？”我們只研究幾種細(xì)胞類型，因?yàn)檫@些是我們認(rèn)為目前可以用藥物有效遞送的類型。如果我們能解決這個問題，我們就可以很快制造出一種藥物。

從某種意義上說，我們是在這個巨大的參數(shù)空間中劃定一個區(qū)域，并說：“如果我們能在這個小區(qū)域內(nèi)學(xué)習(xí)效應(yīng)的分布，對我們來說就非常有價值，我們可以制造出驚人的產(chǎn)品?！?/p>

我認(rèn)為這個類比非常恰當(dāng)。我們確實(shí)在這里進(jìn)行了垂直整合。我們以專有方式生成自己的數(shù)據(jù)，因?yàn)樵谶@個特定領(lǐng)域，我們的數(shù)據(jù)集比世界其他地方的總和還要大得多。這使我們能夠構(gòu)建我們認(rèn)為最好的模型。

這就像我們現(xiàn)在正處于20世紀(jì)80年代初，剛剛開始思考如何創(chuàng)建第一個網(wǎng)頁。我們正在這個小眾環(huán)境中生成自己的數(shù)據(jù)，構(gòu)建高質(zhì)量的語料庫，然后在此基礎(chǔ)上構(gòu)建第一批產(chǎn)品。在生物學(xué)中，目前還沒有一個像互聯(lián)網(wǎng)那樣的公共數(shù)據(jù)產(chǎn)品，所以我們必須自己動手。

主持人:很有趣。這其實(shí)不只是NewLimit的問題，而是整個制藥行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)。未來人們該怎么賺錢？比如現(xiàn)在我們已經(jīng)有來自國外的GLP-1藥物，可以通過灰色市場輕松買到。

Jacob Kimmel：關(guān)于灰色市場的問題，我先不深入討論，因?yàn)槟歉嗍堑鼐壵魏椭R產(chǎn)權(quán)執(zhí)法的問題，我不太有資格評論。

但我想說，傳統(tǒng)制藥公司依然能獲得大部分回報，一個重要原因是：在美國，大多數(shù)藥品支付是通過保險公司完成的，而不是消費(fèi)者直接購買。

舉個例子，如果你可以選擇：從國外某個網(wǎng)站買一瓶來路不明的藥，或者通過醫(yī)生開處方，用很低的自付費(fèi)用拿到真正的替爾泊肽（Tirzepatide），絕大多數(shù)患者都會選后者。雖然你我可能習(xí)慣從海外網(wǎng)站買東西，但普通人不會這么做。所以我認(rèn)為灰色市場目前還不是個大威脅。

更深層的問題其實(shí)是：長效藥物如何報銷？

如果一種藥的效果要五年甚至十年后才顯現(xiàn)，而普通人每三到四年就換一次保險公司，那誰愿意為未來的健康收益買單？沒有一家保險公司有動力去支付一個他們看不到回報的治療。

不過，有幾個可能的解決方式。一個是“按療效付費(fèi)”（Pay-for-performance）：不是一次性付清藥費(fèi)，而是根據(jù)藥物是否持續(xù)有效，逐年支付。比如你打一針，效果持續(xù)十年，每年付十分之一，前提是每年評估確認(rèn)它還在起作用。

但這也有挑戰(zhàn)：你怎么證明藥還在起作用？像基因療法，我們可以直接檢測基因是否表達(dá)，這比較容易。但如果效果是長期的、綜合性的，比如減少了心臟病、糖尿病的發(fā)病率，那就更復(fù)雜了。

另一個思路是，把這類療法的經(jīng)濟(jì)模型，和《平價醫(yī)療法案》中對待“既往病史”的方式結(jié)合起來——患者可以自由更換保險公司，不會因?yàn)橐延屑膊”痪鼙?。也許我們可以規(guī)定：一旦某人接受了這種長效治療，后續(xù)所有保險公司都必須承認(rèn)其價值，并共同分擔(dān)成本。

我認(rèn)為未來會出現(xiàn)更多直接面向消費(fèi)者（DTC）的模式。比如禮來公司推出的 LillyDirect，患者可以直接從藥廠買藥，繞開藥房、藥品福利管理公司（PBM）和復(fù)雜的保險流程。這樣不僅效率更高，還能確保藥品質(zhì)量。

隨著這些藥物帶來的好處越來越“可感知”——比如你確實(shí)變得更健康、更有活力——消費(fèi)者會主動想要，而不是靠醫(yī)生勸你吃藥。這種模式一旦成熟，支付方式也可以像買車或買房一樣，分期付款。這就能擺脫當(dāng)前保險周期短的限制。

主持人:我關(guān)心這個問題，是因?yàn)獒t(yī)療支出已經(jīng)占到美國GDP的20%，而且還在增長。但其中絕大部分是用來管理現(xiàn)有的療法——這當(dāng)然重要，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上把這筆巨資用來研發(fā)新療法。我們能不能讓這20%的投入，更多地用于創(chuàng)造未來能改變生命的藥物，而不是只是支付醫(yī)生和護(hù)士去維持現(xiàn)狀？

還有，即使某種療法本身的制造成本只有幾十美元，但從整個系統(tǒng)來看，可能每位患者要花上萬美元——因?yàn)橐t(yī)生開處方、做檢查、持續(xù)監(jiān)測……你覺得這些成本差異合理嗎？

Jacob Kimmel: 你說得很對。目前，藥品本身只占美國醫(yī)療總支出的約 7%，剩下的都是服務(wù)、管理、住院等成本。

主持人:如果我們真發(fā)明了“逆齡技術(shù)”或長期健康干預(yù)手段，醫(yī)療支出占GDP的比例會怎么變？是會暴漲，因?yàn)榇蠹叶既ラ_藥？還是會下降，因?yàn)槿藗儾辉俚媚敲炊嗖。?/strong>

Jacob Kimmel：我認(rèn)為后者更可能。原因很簡單：醫(yī)療支出高度集中在生命末期。比如，Medicare（美國老年醫(yī)保）大約三分之一的費(fèi)用，花在患者生命的最后一年。當(dāng)人病重時，醫(yī)療成本是爆炸式增長的。

如果有一種藥，比如腸促胰島素類藥物，或者細(xì)胞重編程藥物，能讓人長期保持健康，避免幾次住院或重癥治療，那整體醫(yī)療支出其實(shí)是下降的。你只是把錢從“治療系統(tǒng)”轉(zhuǎn)移到了“預(yù)防系統(tǒng)”。

而且，制藥是醫(yī)療行業(yè)中唯一一個隨著技術(shù)進(jìn)步而變得更高效的部分。一旦藥物過了專利期，價格大幅下降，每個人都能用更低的成本獲得更好的治療。這就是我們知識產(chǎn)權(quán)制度的設(shè)計(jì)邏輯：老藥變便宜，新藥不斷出現(xiàn)。

所以如果你問：“作為病人，你希望生在哪個時代？”答案永遠(yuǎn)是：越接近現(xiàn)在越好。因?yàn)槟阌猛瑯拥腻X，能買到比過去多得多的醫(yī)療價值。

主持人：最后一個問題。制藥公司為每種新藥投入數(shù)十億美元，但他們似乎還沒有建立起通用的平臺或模型來降低研發(fā)成本。你提到Perturb-seq技術(shù)從2016年就有了，而你們擁有最多的這類數(shù)據(jù)。那么，像禮來、輝瑞這樣的大公司，他們在做什么？他們是也在建通用模型，還是仍然堅(jiān)持“每種藥都定制開發(fā)”的老路？

Jacob Kimmel：我先澄清下，我們在一個非常具體的領(lǐng)域——組合性過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子用于細(xì)胞重編程——擁有遠(yuǎn)超他人的數(shù)據(jù)量。特別是關(guān)于試圖對細(xì)胞年齡進(jìn)行重編程的數(shù)據(jù)，我們遙遙領(lǐng)先于全球。

回到你的問題：如果你去問大藥企的研發(fā)負(fù)責(zé)人，“你們在建通用AI模型嗎？”

我會說，一些公司有專門的AI創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)在嘗試，里面也有很多聰明人。但整體趨勢是：現(xiàn)代制藥公司越來越像風(fēng)險投資機(jī)構(gòu)。

他們把大部分早期研發(fā)外包給小型生物技術(shù)公司，自己則專注于后期臨床試驗(yàn)、審批和商業(yè)化。你看到的很多新藥，雖然最后是輝瑞、禮來上市的，但最初的研發(fā)其實(shí)來自初創(chuàng)公司。

事實(shí)上，每年獲批的新藥中，大約70%最初源自小型生物技術(shù)公司，盡管大部分研發(fā)經(jīng)費(fèi)還是記在大藥企賬上。

主持人:聽起來，這又是一個“脫媒”的過程。

Jacob Kimmel：造成這種成本差異的一個主要原因是：大部分臨床試驗(yàn)是由大型制藥公司主導(dǎo)和承擔(dān)的。許多生物技術(shù)公司會與制藥公司合作開展試驗(yàn)，而試驗(yàn)恰恰是整個研發(fā)過程中最昂貴的部分。所以，并不是說大藥企效率低下，而是他們的角色更偏向于后期開發(fā)和規(guī)?；@部分本身就成本高昂。

他們中的一些人會坦率地說：“這些創(chuàng)新想法確實(shí)令人興奮。我們設(shè)有外部創(chuàng)新部門，如果內(nèi)部沒有相關(guān)項(xiàng)目，就會積極尋找正在做這類工作的初創(chuàng)公司進(jìn)行合作?！?/p>

你可以這樣理解當(dāng)前的市場結(jié)構(gòu)：大量小型生物技術(shù)公司構(gòu)成了創(chuàng)新的生態(tài)系統(tǒng)，它們負(fù)責(zé)早期研發(fā)；而大型制藥公司則形成一個相對集中的“買方寡頭”，負(fù)責(zé)推動產(chǎn)品進(jìn)入后期臨床并上市。

對于那些已經(jīng)準(zhǔn)備好進(jìn)入一期、二期臨床試驗(yàn)的治療資產(chǎn)來說，雖然潛在買家數(shù)量有限，但這個階段的資產(chǎn)交易市場其實(shí)非?；钴S。正是這種流動性，使得合作和授權(quán)交易得以頻繁發(fā)生。這也是許多行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者所描述的現(xiàn)實(shí)。

當(dāng)然，也有例外。比如，羅氏在2013年收購了基因泰克（Genentech），如今其研發(fā)由Aviv Regev領(lǐng)導(dǎo)——她是我最敬佩的科學(xué)家之一，比我聰明一千倍。她正是單細(xì)胞測序等關(guān)鍵技術(shù)的奠基人之一，現(xiàn)在帶領(lǐng)著一個龐大的團(tuán)隊(duì)持續(xù)進(jìn)行前沿研究。

所以，并不是每一家大藥企都完全依賴外部創(chuàng)新。但整體來看，將早期研發(fā)外包給初創(chuàng)公司、自身聚焦后期開發(fā)的模式，仍是當(dāng)前行業(yè)的普遍趨勢。

主持人:這太引人入勝了，非常感謝你來播客。

Jacob Kimmel：謝謝。

—The End—