導(dǎo)讀

近日，德國(guó)哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種鎳電催化策略，實(shí)現(xiàn)了吡咯烷與苯甲酰胺衍生物之間的直接、脫氫C-H/C-H交叉偶聯(lián)，高選擇性、高效率地合成了一系列β-芳基化吡咯。該反應(yīng)在無(wú)隔膜電解池中進(jìn)行，使用電能作為綠色氧化劑，避免了傳統(tǒng)方法中當(dāng)量化學(xué)氧化劑的使用，副產(chǎn)物僅為氫氣。機(jī)理研究表明（包括循環(huán)伏安法實(shí)驗(yàn)），該過(guò)程涉及鎳（II/III/IV）催化循環(huán)，其中陽(yáng)極氧化促進(jìn)脫氫和C-H活化，同時(shí)伴隨有價(jià)值的析氫反應(yīng)（HER）。此外，該電化學(xué)催化策略具有解鎖獨(dú)特反應(yīng)途徑的潛力，并為構(gòu)建復(fù)雜雜芳骨架提供了可持續(xù)的平臺(tái)。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202510233

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正文

近幾十年來(lái)，電化學(xué)經(jīng)歷了一場(chǎng)復(fù)興，因其作為兼具成本效益與環(huán)境友好特性的分子合成工具而備受關(guān)注。其顯著優(yōu)勢(shì)在于能夠消除對(duì)非理想化學(xué)計(jì)量氧化還原試劑的使用，從而減少?gòu)U棄物的生成。此外，通過(guò)底物的恒電位控制可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)條件的精細(xì)調(diào)控，并賦予氧化還原電位控制的化學(xué)選擇性。金屬-電催化領(lǐng)域的最新進(jìn)展已拓展了電化學(xué)反應(yīng)的范圍，通過(guò)獨(dú)特的選擇性控制實(shí)現(xiàn)了具有挑戰(zhàn)性的分子轉(zhuǎn)化，包括C-H鍵活化。在此背景下，與銠或鈀等貴金屬相比，儲(chǔ)量豐富的3d過(guò)渡金屬因其成本更低、毒性更小的特性，已成為極具前景的催化劑。其中，鎳在可持續(xù)但高效的C-H鍵活化催化中展現(xiàn)出卓越潛力。值得注意的是，Chatani等團(tuán)隊(duì)在鎳催化C-H芳基化反應(yīng)領(lǐng)域做出了關(guān)鍵性貢獻(xiàn)。另一方面，β-芳基吡咯結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于各類天然產(chǎn)物和藥物化合物中（Scheme 1a）。然而，β-芳基吡咯的合成仍然具有挑戰(zhàn)。前期研究表明，通過(guò)精心的催化劑和配體設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的β-選擇性，從而實(shí)現(xiàn)了吡咯的官能團(tuán)化。然而，此類方法通常依賴于昂貴的貴金屬催化劑，如銠或鈀。此外，為了抑制不期望的α-芳基化反應(yīng)，通常需要2,5-二取代基團(tuán)，而非活化吡咯的β-芳基化仍然很少見，且尚未得到充分的探索（Scheme 1b）。近日，德國(guó)哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種前所未有的鎳電催化脫氫C-H活化合成β-芳基吡咯的方法（Scheme 1c）。該研究的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)包括：a）實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜β-芳基吡咯的合成；b）通過(guò)質(zhì)子與電子（以電為綠色氧化劑）替代化學(xué)計(jì)量氧化劑；c）詳盡的機(jī)理研究；d）配對(duì)電解技術(shù)；e）多步脫氫過(guò)程促進(jìn)析氫反應(yīng)（HER）釋放氫氣；f）克級(jí)規(guī)模合成，突顯了該方法的合成實(shí)用性。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

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其次，作者以苯甲酰胺衍生物1a與吡咯烷衍生物2作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Ni(dme)Cl2（10 mol %）作為預(yù)催化劑，TBAPF6（1.6 equiv）作為電解質(zhì)，NaO2CAd（2.0 equiv）作為添加劑，玻碳（GC）作為陰極，石墨氈（GF）作為陽(yáng)極，電流為8.0 mA，DMA作為溶劑，在無(wú)隔膜電解槽中140 oC反應(yīng)17 h，可以64%的收率得到β-芳基吡咯產(chǎn)物3。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，當(dāng)?shù)孜?中的芳基上含有各種不同電性的取代基時(shí)，均可與2順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-23，收率為25-88%。其中，含有氧化性敏感的硫醚（18）和烯基取代基（19）的底物，均與體系兼容，突顯了該策略的化學(xué)選擇性。其次，苯并噻吩雜環(huán)化合物，也是合適的底物，可以70%的收率得到產(chǎn)物24。此外，當(dāng)?shù)孜?中的喹啉基團(tuán)上含有不同位取代的甲基時(shí)，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-27，收率為25-88%。

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緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。首先，1c和2的克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣可以66%的收率得到產(chǎn)物5（Scheme 3a）。其次，底物1y（其遠(yuǎn)端位置含有一個(gè)額外的烯基），在標(biāo)準(zhǔn)條件下也成功進(jìn)行了氫化反應(yīng)，可以60%的收率得到產(chǎn)物28。這一結(jié)果凸顯了電化學(xué)介導(dǎo)反應(yīng)性的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，即通過(guò)同時(shí)利用陽(yáng)極氧化與陰極還原的雙重轉(zhuǎn)化路徑（Scheme 3b）。此外，作者發(fā)現(xiàn)，電流能夠調(diào)控反應(yīng)的化學(xué)選擇性。通過(guò)恒電流電解（4.0 mA）可優(yōu)先生成環(huán)化產(chǎn)物29-31（收率為17-24%），這證明了電化學(xué)策略的可調(diào)性能夠揭示傳統(tǒng)方法難以觸及的新反應(yīng)路徑（Scheme 3c）。最后，通過(guò)對(duì)所得產(chǎn)物3的進(jìn)一步衍生化（如氫化反應(yīng)），可以88%的收率得到氫化喹啉化合物32（Scheme 3d）。

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隨后，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，底物2的循環(huán)伏安法（CV）圖中觀察到兩個(gè)明顯的氧化峰，表明了其可能涉及兩步氧化過(guò)程，即首先生成烯胺中間體2a，隨后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為吡咯中間體2b。同時(shí)，原位制備的鎳配合物A在+0.3 V和+1.1 V下表現(xiàn)出兩次氧化事件。根據(jù)前期研究結(jié)果，鎳(II)配合物A的電化學(xué)氧化分別在約-0.2 V和+0.5 V下生成鎳(III)配合物B和鎳(IV)配合物C。并且，第二個(gè)氧化峰也可能源于吡咯烷與鎳催化劑配位后的氧化過(guò)程（Scheme 4a）。其次，以吡咯衍生物2b作為底物進(jìn)行的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，但未獲得所需的目標(biāo)產(chǎn)物3（Scheme 4b）。通過(guò)電解過(guò)程中頂空氣體的氣相色譜-熱導(dǎo)檢測(cè)（GC-TCD）分析，確認(rèn)原位生成了氫氣（Scheme 4c）。此外，作者探索了一種無(wú)需電力的可行性的氫同位素（D/H）交換（HIE）方法，并觀察到高達(dá)95%的氫摻入率。因此，羧酸鹽輔助的C-H活化過(guò)程具有快速且可逆的特性（Scheme 4d）。最后，高分辨率質(zhì)譜（HR-MS）的詳細(xì)機(jī)理研究表明，烯胺中間體2a（以及烯胺中間體2c）是反應(yīng)的關(guān)鍵中間體（Scheme 4e）。

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基于上述的研究，作者提出了一種合理的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 5）。首先，Ni(dme)Cl?與苯甲酰胺1a的配位，生成催化活性配合物A。其次，羧酸鹽輔助BIES（堿輔助分子內(nèi)親電取代）C-H活化，生成中間體B，該中間體經(jīng)歷連續(xù)兩次電化學(xué)氧化，分別得到中間體C與中間體D。同時(shí)，吡咯烷2通過(guò)PCET過(guò)程氧化為烯胺中間體2a，后者與金屬環(huán)D反應(yīng)生成中間體E。隨后，通過(guò)進(jìn)一步的β-消除，可生成烯胺中間體2c并再生活性配合物A。相比之下，中間體E中C-N的還原消除，則更可能形成環(huán)化副產(chǎn)物29。最后，烯胺中間體2c經(jīng)進(jìn)一步氧化，從而獲得目標(biāo)β-芳基化吡咯產(chǎn)物3。

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總結(jié)

德國(guó)哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種電化學(xué)策略，通過(guò)多步脫氫鎳電催化C-H活化反應(yīng)，高效合成 β -芳基吡咯衍生物，并展現(xiàn)出廣泛的底物適用性。機(jī)理研究表明，該過(guò)程首先形成陽(yáng)極烯胺，隨后遷移插入環(huán)金屬化鎳配合物。該方法的穩(wěn)健性體現(xiàn)在其可規(guī)?；瘧?yīng)用及成功實(shí)現(xiàn)配對(duì)電解。該發(fā)現(xiàn)不僅提供了一種位點(diǎn)選擇性構(gòu)建官能團(tuán)化吡咯的簡(jiǎn)便方法，還為鎳電催化領(lǐng)域提供了重要見解。

文獻(xiàn)詳情：

Nickelaelectro-Catalyzed C-H Activation to β -Arylated Pyrroles via Multiple Dehydrogenation.

Kazuhiro Okamoto, Simon L. Hom?lle, Tristan von Münchow, Sven E. Peters, Sven Trienes, Jo?o C. A. Oliveira, Lutz Ackermann*.

Angew. Chem. Int. Ed.2025

https://doi.org/10.1002/anie.202510233

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