Buchwald-Hartwig胺化

說(shuō)到Pd催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，大家可能會(huì)不假思索地想到許多與之相關(guān)的化學(xué)轉(zhuǎn)化。2010年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)便頒發(fā)給了這一研究方向，用以表彰其在有機(jī)合成領(lǐng)域高效構(gòu)建C-C鍵做出的杰出貢獻(xiàn)。美國(guó)化學(xué)家Richard F. Heck、日本化學(xué)家Ei-ichi Negishi和Akira Suzuki因分別開(kāi)發(fā)了Mizoroki-Heck反應(yīng)、Negishi偶聯(lián)與Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，共同獲此殊榮。

除了C-C鍵，Pd催化劑在用于C-N、C-O等其他碳-雜鍵偶聯(lián)時(shí)同樣具有出眾的表現(xiàn)。對(duì)于C-N鍵，最為經(jīng)典的反應(yīng)莫過(guò)于Buchwald-Hartwig胺化。早年日本群馬大學(xué)（Gunma University）的Toshihiko Migita教授將溴代苯類(lèi)化合物與nBu3SnNEt2混合，使用PdCl2(P(o-tolyl)3)2作為催化劑，能以中等至良好的收率得到對(duì)應(yīng)的苯胺產(chǎn)物?？紤]到大多數(shù)的氨基錫試劑不穩(wěn)定，合成后分離提純也存在一定的困難，1995年，彼時(shí)任職美國(guó)耶魯大學(xué)（Yale University）的John F. Hartwig教授與麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology）的Stephen L. Buchwald教授分別以空間位阻大的有機(jī)堿（tBuONa、LiHMDS）作為添加劑，直接使用脂肪胺或芳香胺作為含氮試劑，實(shí)現(xiàn)了無(wú)需氨基錫試劑的溴代芳香烴胺化，這便是最初的Buchwald-Hartwig胺化。

早期Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)的發(fā)展（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

此后，一些人又相繼對(duì)該反應(yīng)作進(jìn)一步改良和優(yōu)化。時(shí)至今日，Buchwald-Hartwig胺化已在小分子藥物的研發(fā)及合成中得到了頗為廣泛的應(yīng)用，成為構(gòu)建C-N鍵乃至含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)重要的方法。

大咖風(fēng)采

今天我們先來(lái)介紹其中一位化學(xué)家——Stephen L. Buchwald。Buchwald教授于1982年在美國(guó)哈佛大學(xué)（Harvard University）取得博士學(xué)位，兩年后加入麻省理工學(xué)院，1993年晉升為終身教授，2008年當(dāng)選美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士。作為有機(jī)合成領(lǐng)域的風(fēng)云人物，他已在Pd催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)、機(jī)理及應(yīng)用的研究中深耕了三十余年，并為推動(dòng)其發(fā)展做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，與此同時(shí)也獲得了不少榮譽(yù)，重大獎(jiǎng)項(xiàng)包括美國(guó)化學(xué)會(huì)亞瑟·科普學(xué)者獎(jiǎng)（Arthur C. Cope Award, 2013）、沃爾夫化學(xué)獎(jiǎng)（Wolf Prize in Chemistry, 2019）。

Stephen L. Buchwald教授（圖片來(lái)源：參考資料[4]）

Buchwald預(yù)催化劑

除了Buchwald-Hartwig胺化，很多人還聽(tīng)說(shuō)過(guò)他開(kāi)發(fā)的Buchwald預(yù)催化劑，從2008年出現(xiàn)的第一代結(jié)構(gòu)，經(jīng)歷幾番精細(xì)調(diào)控與改進(jìn)，目前已發(fā)展至第六代，并實(shí)現(xiàn)了對(duì)應(yīng)的商品化推廣。下圖按照時(shí)間順序羅列出這些試劑的分子結(jié)構(gòu)，其中一部分看起來(lái)十分相似，僅僅是氨基上的一個(gè)N-取代基有所不同。但別小瞧這種看似簡(jiǎn)單的改動(dòng)，每一次更新?lián)Q代都有其重要的用意。

第一至六代Buchwald預(yù)催化劑的演變（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

Pd本身包含多種氧化態(tài)（0, +1, +2, +3, +4），典型的Pd催化體系以Pd(0)/Pd(II)活性中間體的循環(huán)過(guò)程最為常見(jiàn)。第一步氧化加成需要從Pd(0)啟動(dòng)，但該物種在空氣中很容易發(fā)生氧化。為了便于試劑儲(chǔ)存和推廣應(yīng)用，不少人會(huì)選擇Pd(II)金屬鹽及配合物作為催化劑前體，反應(yīng)時(shí)在還原劑的作用下原位轉(zhuǎn)化為Pd(0)物種，再參與后續(xù)轉(zhuǎn)化。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的探索，人們也開(kāi)發(fā)出一系列理化性質(zhì)良好的Pd(II)催化劑前體，如Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(MeCN)2、[PdCl(allyl)]2。還原劑則使用胺、有機(jī)膦、有機(jī)硼酸乃至有機(jī)金屬試劑（如有機(jī)鋅），反應(yīng)體系相對(duì)復(fù)雜。

當(dāng)然，如果一定要使用Pd(0)前體，Pd(PPh3)4、Pd2dba3也能滿(mǎn)足大家的要求。盡管此時(shí)Pd的氧化態(tài)為0，無(wú)需額外添加還原劑，但仍舊要引入合適的配體替換其中的PPh3、dba。前者在空氣中不穩(wěn)定，必須存放在惰性氣體氛圍下。Pd2dba3中的dba可通過(guò)π反饋?zhàn)饔梅€(wěn)定Pd(0)金屬中心，不存在上述困擾，但與此同時(shí)又會(huì)對(duì)催化物種的活性帶來(lái)負(fù)面影響，降低其催化效率。加之市售的試劑中?；煊幸欢繜o(wú)活性的Pd納米顆粒，不利于設(shè)計(jì)低催化劑負(fù)載量的反應(yīng)。

一些讀者可能會(huì)心生疑問(wèn)：是否存在一種兩全其美的方法，既不必使用還原劑，又能確保催化劑的穩(wěn)健性，高效實(shí)現(xiàn)Pd催化的交叉偶聯(lián)。Buchwald預(yù)催化劑便是在這樣的需求下應(yīng)運(yùn)而生。

1

第一代Buchwald預(yù)催化劑（通式：LPd G1）是一種具有六元螯合環(huán)狀氨基鈀結(jié)構(gòu)的配合物，在空氣中化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定，存儲(chǔ)和取用均十分方便，參與反應(yīng)時(shí)只需加入適當(dāng)?shù)膲A即可迅速原位生成高催化活性的Pd(0)物種。相比常規(guī)的Pd(II)、Pd(0)催化劑前體（Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2dba3等）衍生的Pd催化體系，借助LPd G1設(shè)計(jì)C-N鍵的偶聯(lián)效率明顯提升。部分反應(yīng)在-40 ℃的低溫下便可順利進(jìn)行，活性低的貧電子苯胺與氯代苯也能高效發(fā)生偶聯(lián)，而這些轉(zhuǎn)化過(guò)程利用以往的方法很難實(shí)現(xiàn)。

第一代Buchwald預(yù)催化劑的分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

2

第二代預(yù)催化劑（通式：LPd G2）將第一代（通式：LPd G1）中具有苯乙胺骨架的配體換成了2-氨基聯(lián)苯，此時(shí)無(wú)需再添加有機(jī)強(qiáng)堿（NaOtAm、NaOtBu、LHMDS等）對(duì)NH2去質(zhì)子化，使用K3PO4作為堿室溫下便能完成活化，并產(chǎn)生Pd(0)催化活性物種用于后續(xù)的交叉偶聯(lián)過(guò)程。

第二代Buchwald預(yù)催化劑的分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

3

第三代預(yù)催化劑（通式：LPd G3）則是在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步將對(duì)Pd配位的Cl-換為非配位的陰離子OMs-，解決了空間位阻大的雙烷基聯(lián)芳基膦配體無(wú)法與Pd金屬中心有效配位的問(wèn)題；與此同時(shí)，這類(lèi)結(jié)構(gòu)在有機(jī)溶劑中的溶解性也得以改善。

第三代Buchwald預(yù)催化劑的分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

LPd G3在不同類(lèi)型的碳-碳、碳-雜鍵偶聯(lián)反應(yīng)中均得到了重要的應(yīng)用，甚至是某些大規(guī)模的合成過(guò)程，但在實(shí)際操作中仍舊出現(xiàn)了一些問(wèn)題。這種預(yù)催化劑活化后還原消除會(huì)形成咔唑副產(chǎn)物，后者可作為氮親核試劑，在Pd催化劑的作用下與（擬）鹵代芳香烴原料進(jìn)行C-N鍵偶聯(lián)。盡管在催化劑負(fù)載量較低的情況下得到的

N

4-5

為此，Buchwald教授又對(duì)LPd G3進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)，同時(shí)推出了第四、五代預(yù)催化劑（通式：LPd G4、LPd G5）。這兩種結(jié)構(gòu)分別將2-氨基聯(lián)苯配體中的NH2進(jìn)行

N

N

N

第四、五代Buchwald預(yù)催化劑的分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

這兩種預(yù)催化劑繼承了LPd G3的大部分優(yōu)點(diǎn)，如均可在室溫條件下利用K3PO4等弱堿完成活化，形成的Pd(0)催化劑用于穩(wěn)定性差的芳香硼酸（多氟苯硼酸、五元雜芳香硼酸等）的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)、一級(jí)/二級(jí)胺參與的C-N鍵偶聯(lián)效果都十分出色。但新的問(wèn)題又接踵而至，受N原子上甲基、苯基空間位阻的影響，tBuBrettPhos、RockPhos、AdBrettPhos等體積較大的雙烷基聯(lián)芳基膦配體無(wú)法與Pd金屬中心有效配位，適用范圍又再度受到限制。

6

2-氨基聯(lián)苯骨架的配體已無(wú)法再做出其他實(shí)質(zhì)性改變。如此看來(lái)，人們需要探索新的結(jié)構(gòu)方有希望對(duì)Pd預(yù)催化劑的理化特性作進(jìn)一步完善。考慮到雙烷基聯(lián)芳基膦配體形成的Pd(0)中間體與（擬）鹵代芳香烴發(fā)生氧化加成十分迅速，Buchwald教授認(rèn)為，假使得到的芳基鈀（II）物種能夠在空氣中穩(wěn)定存在，索性就將其用作預(yù)催化劑。這種結(jié)構(gòu)本身便是（擬）鹵代芳香烴參與碳-碳、碳-雜鍵偶聯(lián)的關(guān)鍵中間體，即便預(yù)催化劑與（擬）鹵代芳香烴底物中芳基的結(jié)構(gòu)不同，在催化劑負(fù)載量較低的情況下，前者還原消除產(chǎn)生的副產(chǎn)物很少，加之與目標(biāo)產(chǎn)物類(lèi)型一致，不會(huì)對(duì)催化反應(yīng)的效率帶來(lái)明顯影響。第六代Buchwald預(yù)催化劑由此產(chǎn)生（通式：LPd G6）。

第六代Buchwald預(yù)催化劑的分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

目前，第一代至第六代Buchwald預(yù)催化劑均已實(shí)現(xiàn)商品化，多種結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品在默克官網(wǎng)有售，以下僅列舉了部分貨號(hào)。想要了解更多Buchwald預(yù)催化劑產(chǎn)品？即刻登錄默克官網(wǎng)sigmaaldrich.cn，開(kāi)啟Pd催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的探索之旅。

目錄貨號(hào)

產(chǎn)品名稱(chēng)

CAS號(hào)

t

1142811-12-8

XPhos Pd G1

1028206-56-5

CyJohnPhos Pd G2

2230788-61-9

RuPhos Pd G2

1375325-68-0

QPhos Pd G3

2021255-91-2

RockPhos Pd G3

2009020-38-4

SPhos Pd G4

1599466-87-1

EPhos Pd G4

2812444-73-6

AdBrettPhos Pd G6 Br

3031171-47-5

AlPhos Pd G6 OTf

2097600-18-3

參考資料

[1] Carin C. C. Johansson Seechurn et al., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling: A Historical Contextual Perspective to the 2010 Nobel Prize.

Angew. Chem. Int. Ed.

[2] Paula Ruiz-Castillo et al., Applications of Palladium-Catalyzed C-N Cross-Coupling Reactions.

Chem. Rev.

[3] Paola A. Forero-Corte?s et al., The 25th Anniversary of the Buchwald?Hartwig Amination: Development, Applications, and Outlook.

Org. Process Res. Dev.

23

[4] https://chemistry-buchwald.mit.edu/

[5] Bryan T. Ingoglia et al., Biaryl monophosphine ligands in palladium-catalyzed C-N coupling: An updated User's guide.

Tetrahedron

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