導(dǎo)讀

北京時間2025年10月2日，上海交通大學(xué)、中科院上海有機化學(xué)研究所、西安交通大學(xué)劉文等團隊在Nature Chemistry在線發(fā)表題為“Pseudokinases can catalyse peptide cyclization through thioether crosslinking”的合作研究成果（https://doi.org/10.1038/s41557-025-01954-1）。

研究內(nèi)容

該研究首次發(fā)現(xiàn)，細菌中的假激酶能夠直接催化肽分子環(huán)化，形成不飽或飽和的硫醚交聯(lián)結(jié)構(gòu)。這一發(fā)現(xiàn)突破了假激酶的“非激酶”催化功能認知，顯示了蛋白激酶超家族在進化中的功能重塑潛力。研究團隊通過晶體學(xué)與多尺度理論計算，進一步提出了獨特的“夾層式底物輔助”機制，為環(huán)狀肽類天然產(chǎn)物的高效合成提供了新策略。論文共同第一作者為胡玲、李淼、桑岳千和趙成欣；共同通訊作者為劉文、潘李鋒、薛小松及西安交大馬鵬琛。該研究得到國家自然科學(xué)基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項以及中科院青年跨學(xué)科團隊計劃基金的大力支持。

蛋白激酶超家族擁有超過70個家族、數(shù)百萬成員，是最重要的酶類之一，其典型功能是ATP依賴的蛋白磷酸化。缺乏關(guān)鍵殘基的假激酶長期被認為無催化功能，僅起到信號調(diào)控等作用。此前，只有少數(shù)假激酶被發(fā)現(xiàn)具有非典型功能，如AMP化、谷氨?；騌NA修飾，然而，這些反應(yīng)均依賴高能磷酸鍵的水解，其功能范圍依然十分有限。

本研究中，團隊聚焦兩類富硫細菌環(huán)肽：硫酰胺肽（thioamitides）和羊毛硫肽（lanthipeptides）。結(jié)果顯示，在硫酰胺肽途徑中，假激酶TvaE能催化末端烯硫醇與脫水蘇氨酸殘基發(fā)生 Michael 加成，形成 AviCys 環(huán)化結(jié)構(gòu)；在羊毛硫肽途徑中，假激酶SacE也能選擇性催化飽和硫醚鍵生成，說明假激酶催化環(huán)化的功能并非個例，而可能在多種天然產(chǎn)物中普遍存在。

晶體學(xué)研究顯示，TvaE 與底物肽結(jié)合后補全了激酶的結(jié)構(gòu)，形成了不依賴ATP的活性中心。結(jié)合分子建模、分子動力學(xué)模擬與 QM/MM 計算，研究團隊提出了“夾層式底物輔助”的酶促反應(yīng)機制：肽底物上的 His殘基 作為堿完成硫醇的去質(zhì)子化，促進其與上游脫氫氨基酸之間的加成后 ，TvaE活性中心的 His 殘基作為酸通過質(zhì)子化完成反應(yīng)，最終生成立體構(gòu)型專一的硫醚環(huán)化結(jié)構(gòu)。

這一成果不僅豐富了對假激酶功能的理解，也為富硫環(huán)肽的生物合成及新型抗癌、抗菌藥物研發(fā)提供了新工具和理論依據(jù)。

文章鏈接

Pseudokinases can catalyse peptide cyclization through thioether crosslinking

Ling Hu # , Miao Li # , Yueqian Sang # , Chengxin Zhao # , Jiwu Huang, Wei Huang, Yanqing Xue, Lei Liu, Yucheng Gu, Pengchen Ma*, Xiao-Song Xue*, Lifeng Pan* & Wen Liu*

Nat. Chem.

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專家點評（北京大學(xué) 雷曉光教授）

環(huán)肽因其獨特的空間結(jié)構(gòu)和生物活性，近年來在口服藥物、多肽偶聯(lián)藥物、診斷試劑等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。然而環(huán)肽分子的高效合成還存在很大挑戰(zhàn)。自然界中存在很多環(huán)肽類天然產(chǎn)物，其中非核糖體產(chǎn)生肽（nonribosomally produced peptides，NRPs)和核糖體產(chǎn)生的翻譯后修飾肽（ribosomally produced post-translationally modified peptides，RiPPs)是主要的天然環(huán)肽來源。RiPPs構(gòu)造中的關(guān)鍵成環(huán)過程一直以來都是相關(guān)生物合成研究中的熱點和難點，對于催化機制獨特的環(huán)化反應(yīng)酶的發(fā)現(xiàn)有助于幫助高效構(gòu)造結(jié)構(gòu)多樣性的環(huán)肽分子。

近日，劉文等科研團隊在

Nature Chemistry

上海交通大學(xué)劉文團隊博士后招聘啟事

劉文，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院講席教授，國家杰青。團隊主要從事：1）微生物源復(fù)雜天然產(chǎn)物的生物合成（遺傳學(xué)、生物化學(xué)和化學(xué)）研究；2）以基因組挖掘為手段的新途徑、新機制及新型天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)研究；3）以化學(xué)生物融合合成為手段的小分子與多肽藥物高效創(chuàng)制研究。團隊發(fā)表Nature、Nat. Chem.、Nat. Chem. Biol.、Nat. Synth.、PNAS、JACS、ACIE、Cell Chem. Biol.等論文150余篇，授權(quán)發(fā)明專利30項，獲得上海市自然科學(xué)獎一等獎1項、上海市科技進步獎一等獎1項。

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劉文課題組簡介：

https://sioc.cas.cn/sourcedb/cn/team/jq/200906/t20090621_6773041.html

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