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詳解急性心衰利尿劑抵抗的機(jī)制與綜合管理策略。

整理：Key

審核專家：徐亞妹教授

急性心力衰竭（AHF）是一種臨床常見且嚴(yán)重危及生命的疾病，治療的核心目標(biāo)在于快速緩解癥狀并穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。利尿劑作為急性心衰治療的關(guān)鍵藥物，在部分患者中卻存在利尿劑抵抗（DR）直接影響治療效果與預(yù)后，這時(shí)該怎么辦？

在近期于西安召開的中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二十七次心血管年會(huì)（CSC 2025）上，來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的徐亞妹教授圍繞“急性心衰利尿劑抵抗的綜合管理”這一話題，分享了最新研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐策略。

圖1 徐教授大會(huì)分享現(xiàn)場(chǎng)

急性心衰中的利尿劑抵抗：不容忽視的臨床挑戰(zhàn)

徐教授首先明確了利尿劑抵抗（DR）的概念，即在接受常規(guī)靜脈利尿劑治療后，心衰患者的水鈉潴留和臨床癥狀仍未能得到有效緩解的現(xiàn)象。

《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2024》[1]強(qiáng)調(diào)，急性心衰患者應(yīng)早期應(yīng)用利尿劑，對(duì)于既往未使用利尿劑者，可靜脈注射呋塞米20-40mg作為起始劑量；若患者長(zhǎng)期口服利尿劑，則初始靜脈劑量應(yīng)至少加倍，并根據(jù)每日反應(yīng)動(dòng)態(tài)調(diào)整。然而，臨床實(shí)踐中尿鈉監(jiān)測(cè)并未普及，使得利尿劑劑量本身成為評(píng)估DR的關(guān)鍵指標(biāo)。在此背景下，《心衰患者利尿劑抵抗診斷與管理中國(guó)專家共識(shí)》提出DR診斷標(biāo)準(zhǔn)為：當(dāng)日靜脈呋塞米劑量達(dá)到80mg（或其他袢利尿劑等效劑量）時(shí)，患者的充血癥狀與體征仍未獲滿意控制。

DR可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步失衡，心室充盈壓持續(xù)升高，加劇肺循環(huán)與體循環(huán)淤血，從而引發(fā)或加重呼吸困難及全身性水腫等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)展至心原性休克。此外，容量超負(fù)荷狀態(tài)會(huì)持續(xù)激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，尤其是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），促進(jìn)心肌不良重構(gòu)與心功能進(jìn)一步受損，形成病情加重的惡性循環(huán)。同時(shí)，由于靜脈淤血與心輸出量下降，腎臟、肝臟等重要器官灌注不足，易并發(fā)急性腎損傷乃至多器官功能障礙綜合征（MODS）。DR與心衰患者的不良臨床結(jié)局密切相關(guān)，其心衰再住院率及全因死亡率均顯著升高。

圖2 DR的危害

目前利尿劑可分為七大類，包括作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑、作用于髓袢升支粗段的袢利尿劑、作用于遠(yuǎn)曲小管的噻嗪類、醛固酮受體拮抗劑和表皮鈉通道抑制劑，以及作用于集合管的血管加壓素受體拮抗劑。不同類別的利尿劑通過不同的機(jī)制影響腎臟對(duì)電解質(zhì)和水的重吸收，從而產(chǎn)生利尿效果。其中袢利尿劑作為強(qiáng)效利尿劑，其藥效學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為陡峭的劑量-反應(yīng)曲線，意味著在達(dá)到閾值之前幾乎無效，而超過閾值則達(dá)到效應(yīng)上限（圖3）。

圖3 袢利尿劑的S型劑量曲線

此外DR的核心病理生理機(jī)制包括：

①腎臟灌注不足：因心輸出量下降、低血壓等導(dǎo)致腎臟血流減少，使得利尿劑無法足量到達(dá)作用部位，藥效降低；

②腎單位功能損傷：慢性腎病、藥物毒性等因素直接損害腎小管功能，影響其正常排鈉能力，導(dǎo)致對(duì)利尿劑的反應(yīng)下降；

③腎單位重塑：長(zhǎng)期使用利尿劑會(huì)引發(fā)腎臟的代償反應(yīng)，使遠(yuǎn)端腎小管重吸收鈉的能力增強(qiáng)，從而抵消了利尿劑的效果；

④神經(jīng)體液系統(tǒng)失衡：心衰時(shí)，交感神經(jīng)和RAAS等系統(tǒng)過度激活，不僅收縮腎血管減少血流量，還直接促進(jìn)鈉重吸收，共同導(dǎo)致DR。

應(yīng)對(duì)利尿劑抵抗：八大維度構(gòu)建個(gè)體化治療新策略

徐教授分享到，DR的綜合管理需采取多維度、個(gè)體化的策略，其核心在于動(dòng)態(tài)評(píng)估、多靶點(diǎn)聯(lián)合、腎功能保護(hù)及個(gè)體化干預(yù)，具體管理策略可從以下9個(gè)方面系統(tǒng)展開：

1）動(dòng)態(tài)評(píng)估與監(jiān)測(cè)：在治療過程中需持續(xù)通過臨床癥狀體征（如肺部啰音、下肢水腫）、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（如中心靜脈壓）及生物標(biāo)志物（如BNP/NT-proBNP）綜合評(píng)估患者容量狀態(tài)與DR的可能原因、嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療策略。

2）優(yōu)化利尿劑使用方式：在給藥方式上，持續(xù)靜脈輸注較單次推注更能維持穩(wěn)定的血藥濃度，從而提高利尿效率。在劑量方面應(yīng)結(jié)合患者腎功能、既往用藥史等進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，必要時(shí)可適當(dāng)增加劑量或調(diào)整給藥頻次。

3）多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥：聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的利尿劑是克服DR的關(guān)鍵策略。例如，袢利尿劑可與作用于遠(yuǎn)端腎小管的噻嗪類利尿劑聯(lián)合，通過序貫阻斷鈉重吸收增強(qiáng)利鈉效果；對(duì)于合并低鈉血癥或頑固性水腫，可加用血管加壓素V2受體拮抗劑（如托伐普坦），該藥不影響電解質(zhì)平衡，且對(duì)低蛋白血癥及腎功能不全患者仍有效；此外，醛固酮受體拮抗劑、SGLT2抑制劑或碳酸酐酶抑制劑（如乙酰唑胺）也可用于協(xié)同改善容量負(fù)荷并調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激活。

圖4 多重利尿機(jī)制協(xié)同——集體作戰(zhàn)

4）改善腎臟灌注：對(duì)于存在腎臟低灌注的患者，重視改善灌注的重要性，根據(jù)指南建議，聯(lián)合正性肌力藥物、擴(kuò)血管藥物、縮血管藥物等，首先保證有效灌注，在此基礎(chǔ)上再調(diào)整利尿劑使用（圖5）。

圖5 糾正腎臟低灌注狀態(tài)

5）改善腎單位損傷：積極糾正低氧血癥、低蛋白血癥、酸中毒、電解質(zhì)紊亂及感染等可逆因素。對(duì)于低蛋白血癥患者，適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白有助于提高膠體滲透壓、改善腎臟灌注。同時(shí)應(yīng)避免使用非甾體抗炎藥、氨基糖苷類等腎毒性藥物。

6）應(yīng)對(duì)腎單位重塑：長(zhǎng)期利尿治療引發(fā)的腎小管代償性重吸收增強(qiáng)可通過聯(lián)合不同機(jī)制利尿劑進(jìn)行干預(yù)。尤其是聯(lián)合使用血管加壓素V2受體拮抗劑，增加自由水排泄，較少大劑量袢利尿劑可能帶來的腎功能惡化、電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活等不良反應(yīng)。

7）非藥物干預(yù)手段：對(duì)于藥物療效仍不理想的嚴(yán)重患者，可考慮采用腎臟替代治療（如超濾）以有效減輕容量負(fù)荷，尤其適用于高容量負(fù)荷合并DR、或存在急性腎損傷、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂等情況。早期超濾治療可能有助于控制充血、降低再住院風(fēng)險(xiǎn)[2]。

8）個(gè)體化治療原則：最終策略應(yīng)基于患者具體病因、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、合并癥及腎功能等進(jìn)行個(gè)體化制定。例如合并低血壓者需謹(jǐn)慎利尿，并考慮聯(lián)合正性肌力藥或血管活性藥物；而對(duì)于腎功能不全者則需調(diào)整藥物種類與劑量。

小結(jié)

最后，徐教授總結(jié)到，急性心力衰竭中利尿劑抵抗的管理是一項(xiàng)復(fù)雜的臨床系統(tǒng)工程，應(yīng)以持續(xù)的動(dòng)態(tài)評(píng)估為先導(dǎo)，貫穿以多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合為核心的干預(yù)措施，并涵蓋合并癥的精細(xì)管理、腎功能的主動(dòng)保護(hù)以及在難治性情況下的機(jī)械循環(huán)支持。通過構(gòu)建這種“評(píng)估-干預(yù)-調(diào)整”的動(dòng)態(tài)閉環(huán)，并始終堅(jiān)持個(gè)體化原則，才能突破利尿劑抵抗的瓶頸，最終實(shí)現(xiàn)有效減輕容量負(fù)荷、改善心衰患者臨床預(yù)后的核心目標(biāo)。

專家簡(jiǎn)介

徐亞妹教授

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

• 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院主治醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士

• 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)心電與心功能分會(huì)委員

• 中國(guó)疾控中心慢病中心心力衰竭全程管理中心工作委員會(huì)委員

• 上海醫(yī)學(xué)會(huì)心力衰竭學(xué)組組員

• 主要從事心力衰竭、心肌病相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究

• 參與“十一五”、“十二五”、“十三五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃與國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃心衰方向的研究項(xiàng)目

• 參與心力衰竭、心肌病相關(guān)指南共識(shí)制定4項(xiàng)

• 參與《內(nèi)科學(xué)》等著作編寫

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì),等. 中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2024[J].中華心血管病雜志,2024,52(03)：235-275.

[2] McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2022 Jun;75(6):523.

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責(zé)任編輯：銀子

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