星海心血管病學(xué)會(huì)議2025（XICC2025）于2025年10月10日至12日在大連隆重召開。大會(huì)匯聚全球智慧、加強(qiáng)交叉合作、推動(dòng)資源共享，旨在攻克疾病難題、守護(hù)心血管健康。心衰的治療進(jìn)展，特別是維立西呱的系列研究，成為大會(huì)的熱議焦點(diǎn)。維立西呱的多項(xiàng)大型研究的相繼發(fā)布，為心衰管理策略帶來了新的啟示。為此，我們特邀大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉瑩教授進(jìn)行專訪，就近期在各大會(huì)議期間熱點(diǎn)討論的VICTOR和VICTORY研究展開深度解讀，探討其臨床意義。

醫(yī)脈通

維立西呱的VICTORIA研究是全球首個(gè)專注于近期發(fā)生心力衰竭加重事件高危患者群并取得顯著性結(jié)果的研究，其因提前達(dá)到主要終點(diǎn)而使中位隨訪時(shí)間止于10.8個(gè)月。隨后的VICTOR研究則實(shí)現(xiàn)了治療策略的“關(guān)口前移”，納入了目前全球隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中病情最穩(wěn)定、且背景指南導(dǎo)向藥物治療最為充分的門診患者群體。并且，該研究為了更有力地驗(yàn)證對(duì)死亡結(jié)局的影響，在設(shè)計(jì)時(shí)預(yù)設(shè)了必須累積到特定的心血管死亡事件數(shù)。最終，VICTOR研究也提前達(dá)到了這一終點(diǎn)，其實(shí)際隨訪時(shí)間短于預(yù)期。研究結(jié)果顯示，其主要復(fù)合終點(diǎn)為中性，但死亡相關(guān)次要終點(diǎn)卻展現(xiàn)出顯著且一致的獲益，特別是顯著降低了心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)。從臨床視角出發(fā)，我們應(yīng)如何理解和解讀這一結(jié)果？

劉瑩教授：

首先，VICTOR研究最核心的結(jié)果在于關(guān)鍵次要終點(diǎn)顯示出獲益：維立西呱組降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17%、降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)16%、降低心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%，且中位獲益時(shí)間出現(xiàn)較早（5.4個(gè)月），心衰相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%。這一結(jié)果深刻地揭示了一個(gè)關(guān)鍵臨床事實(shí)：即心衰患者所謂的“穩(wěn)定期”，其死亡風(fēng)險(xiǎn)——尤其是猝死風(fēng)險(xiǎn)，依然非常高，這是我們過去可能嚴(yán)重低估的。

這一重要結(jié)論，源于對(duì)VICTOR研究嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)與入組人群的深入剖析。該研究納入了當(dāng)前全球隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中背景治療最為充分、病情最為穩(wěn)定的門診射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者群體（86%的患者近期未住院，44%已接受四聯(lián)治療）。研究為了確證對(duì)死亡硬終點(diǎn)的作用，預(yù)設(shè)了必須積累足夠數(shù)量的心血管死亡事件，這本身就體現(xiàn)了其對(duì)驗(yàn)證遠(yuǎn)期生存獲益的重視。

這些數(shù)據(jù)一致表明，維立西呱在該人群中帶來了死亡終點(diǎn)獲益。從臨床研究的角度，改善硬終點(diǎn)（尤其是死亡）是評(píng)估治療方案價(jià)值的金標(biāo)準(zhǔn)。VICTOR研究給予我們最重要的啟示在于修正了一個(gè)普遍的臨床認(rèn)知偏差：即認(rèn)為紐約心功能分級(jí)（NYHA）II級(jí)或癥狀穩(wěn)定的患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)較低。研究結(jié)果提示，我們不應(yīng)僅憑癥狀嚴(yán)重度或近期住院史來簡單判定患者的風(fēng)險(xiǎn)分層。心衰是一種動(dòng)態(tài)進(jìn)展性疾病，所謂的“穩(wěn)定期”實(shí)質(zhì)上是疾病代償階段，其潛在的器質(zhì)性病理生理改變?nèi)栽诔掷m(xù)，猝死等風(fēng)險(xiǎn)依然存在。因此，VICTOR研究的核心啟示有二：

?心力衰竭不存在絕對(duì)的“穩(wěn)定期”，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)貫穿始終。

?對(duì)于癥狀較輕的患者，其潛在的猝死及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，應(yīng)同樣采取積極的全程風(fēng)險(xiǎn)管理策略。

醫(yī)脈通

感謝您的分析。我們能否進(jìn)一步探討，VICTOR研究中觀察到的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，其背后的病理生理學(xué)機(jī)制與臨床治療價(jià)值具體為何？

劉瑩教授：

從機(jī)制層面解讀VICTOR研究的死亡獲益，尤其是對(duì)猝死的預(yù)防作用，核心在于理解維立西呱的獨(dú)特作用靶點(diǎn)與穩(wěn)定期心衰患者的核心病理矛盾。

靶向核心通路，超越血流動(dòng)力學(xué)管理：對(duì)于VICTOR研究中的“穩(wěn)定期”患者，其體循環(huán)淤血不明顯，容量負(fù)荷并非當(dāng)前主要矛盾，但心肌本身的器質(zhì)性損害（如纖維化、代謝異常、電生理不穩(wěn)定）是持續(xù)存在的，這正是導(dǎo)致高猝死風(fēng)險(xiǎn)的根源。維立西呱是首個(gè)被證實(shí)具有預(yù)后獲益的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷（sGC-cGMP）通路是心血管系統(tǒng)內(nèi)重要的內(nèi)源性保護(hù)通路，但其在心衰患者中活性顯著降低，即存在所謂的“一氧化氮-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷（NO-sGC-cGMP）通路障礙”。維立西呱通過直接刺激sGC，恢復(fù)并增強(qiáng)此通路活性，從更上游的細(xì)胞信號(hào)層面發(fā)揮作用。這與主要既往傳統(tǒng)心衰治療藥物有本質(zhì)區(qū)別。

直接對(duì)抗心肌重構(gòu)，改善心肌基質(zhì)：心衰的進(jìn)展本質(zhì)上是心肌重構(gòu)的過程。維立西呱作用于心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善心肌缺血-再灌注損傷，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，恢復(fù)心功能。這種對(duì)心肌基質(zhì)的直接改善作用，是解釋其能夠降低心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。心肌纖維化的減輕和心室結(jié)構(gòu)的改善，有助于穩(wěn)定心肌電活動(dòng)，減少惡性心律失常的發(fā)生基質(zhì)，從而預(yù)防了猝死。

因此，維立西呱在VICTOR研究中展現(xiàn)的死亡獲益，特別是對(duì)猝死的顯著降低，可以理解為：它通過其獨(dú)特的作用機(jī)制，精準(zhǔn)地干預(yù)了穩(wěn)定期心衰患者雖無緊急容量超負(fù)荷、但持續(xù)存在且高風(fēng)險(xiǎn)的核心病理生理過程——即心肌重構(gòu)與細(xì)胞功能障礙。這為我們?cè)诔浞稚窠?jīng)內(nèi)分泌阻滯的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路來改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，尤其是解決猝死這一難題，提供了強(qiáng)有力的武器。

醫(yī)脈通

VICTOR與VICTORY研究的同期發(fā)布，標(biāo)志著維立西呱完成了從心衰加重事件后到早期慢病管理的證據(jù)鏈構(gòu)建。您認(rèn)為這些研究將對(duì)心衰領(lǐng)域的治療范式產(chǎn)生怎樣的深遠(yuǎn)影響？

劉瑩教授：

心力衰竭是心血管疾病防控的最終戰(zhàn)場，其高死亡率、高再住院率給社會(huì)帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)。當(dāng)前，我國的衛(wèi)生政策正從“以治療為中心”向“以人民健康為中心”轉(zhuǎn)變，強(qiáng)調(diào)疾病的全程管理。VICTOR和VICTORY研究共同將心衰的治療策略從傳統(tǒng)的、被動(dòng)應(yīng)對(duì)“急性加重事件”的模式，推進(jìn)到了著眼于長遠(yuǎn)預(yù)后的“全程風(fēng)險(xiǎn)管理”新時(shí)代。這一模式不僅關(guān)注減少短期住院，更強(qiáng)調(diào)對(duì)長期死亡和疾病進(jìn)展的根本性預(yù)防。維立西呱憑借其獨(dú)特的作用靶點(diǎn)和覆蓋心衰不同階段的堅(jiān)實(shí)循證證據(jù)，已成為HFrEF規(guī)范治療中不可或缺的一環(huán)，是實(shí)現(xiàn)患者長期生存獲益的關(guān)鍵組成部分。

目前，國際指南將維立西呱用于近期發(fā)生心衰加重的患者列為IIa類推薦。然而，基于VICTOR研究在輕癥人群中顯示的死亡獲益，臨床實(shí)踐中應(yīng)考慮將治療關(guān)口前移。本次ESC大會(huì)上一項(xiàng)納入89項(xiàng)RCT的薈萃分析也進(jìn)一步證實(shí)，包含維立西呱在內(nèi)的“五朵金花”聯(lián)合藥物治療方案是延長患者生存期的關(guān)鍵。我們期待VICTOR與VICTORY研究的證據(jù)能夠推動(dòng)未來指南更新，使維立西呱這一獨(dú)特作用機(jī)制的藥物能獲得更前線的推薦（如I類），從而實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)，最大程度地降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

醫(yī)脈通

在臨床實(shí)踐中，常遇到患者經(jīng)治療后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）改善或癥狀緩解，繼而萌生停藥想法。從疾病管理角度，我們應(yīng)如何基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)應(yīng)對(duì)這一問題？

劉瑩教授：

必須明確的是，心衰是一種慢性、進(jìn)展性、不可逆的疾病綜合征，其治療目標(biāo)在于長期抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、延緩心肌重構(gòu)進(jìn)展、預(yù)防臨床事件復(fù)發(fā)，而非短期“治愈”?；颊週VEF的提升與癥狀的緩解，正是其背景治療有效的直接體現(xiàn)，但這絕不意味著疾病進(jìn)程的終止或病理生理風(fēng)險(xiǎn)的消除。

一項(xiàng)回顧性觀察研究評(píng)估了在射血分?jǐn)?shù)改善的心衰患者中，停用標(biāo)準(zhǔn)治療的患者特征及其與心肌疾病發(fā)病率/死亡率的關(guān)聯(lián)。其結(jié)果顯示，在6個(gè)月時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)治療組患者的心肌病復(fù)發(fā)率（定義為超聲心動(dòng)圖參數(shù)、利鈉肽水平或臨床癥狀惡化）為0%，而停藥組復(fù)發(fā)率達(dá)到44%，即使在缺乏死亡率/發(fā)病率數(shù)據(jù)的情況下，這一結(jié)果仍明確提示停藥治療存在風(fēng)險(xiǎn)。

近期發(fā)表于《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》（JACC）的VICTOR研究最新分析，為我們必須堅(jiān)持長期治療提供了至關(guān)重要的循證依據(jù)。該分析旨在評(píng)估維立西呱對(duì)整體心衰加重負(fù)擔(dān)的影響，其創(chuàng)新之處在于不僅關(guān)注傳統(tǒng)的“心衰住院”，更將門診心衰加重事件（如為靜脈利尿劑而進(jìn)行的緊急就診、起始或強(qiáng)化口服利尿劑治療）納入綜合評(píng)估。分析結(jié)果顯示：

門診加重是心衰疾病活動(dòng)的主要表現(xiàn)形式：在VICTOR研究納入的病情穩(wěn)定、治療充分的門診患者中，作為首次心衰加重事件，門診加重（占59.3%）的發(fā)生率遠(yuǎn)高于心衰住院（占35.4%）。這顛覆了傳統(tǒng)上以住院作為衡量疾病活動(dòng)主要指標(biāo)的認(rèn)知。分析發(fā)現(xiàn)，門診口服利尿劑的起始或強(qiáng)化，與顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這一確鑿的數(shù)據(jù)證實(shí)，即便是不需要住院的、看似“輕微”的疾病波動(dòng)，其背后也隱藏著顯著的預(yù)后加重風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)分析具有深刻的臨床啟示：患者癥狀的“穩(wěn)定”可能是一種假象，疾病進(jìn)展可能在門診環(huán)境下悄然發(fā)生。擅自停藥可能導(dǎo)致疾病反彈，神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制再度激活，心肌重構(gòu)進(jìn)程失控，最終致使心功能加重，前期治療成果喪失。因此，臨床實(shí)踐不應(yīng)固守于傳統(tǒng)的“藥物研發(fā)順序”或僵化的“治療階梯”，而應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐曰颊哌h(yuǎn)期獲益最大化為最高目標(biāo)的個(gè)體化治療策略。對(duì)于每一位HFrEF患者，無論其當(dāng)前癥狀看似“穩(wěn)定”與否，臨床醫(yī)師的決策核心應(yīng)是：在患者能夠耐受的前提下，盡早、盡快地啟用所有被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)能改善預(yù)后的藥物治療，并努力滴定至目標(biāo)劑量。這一策略的最終目標(biāo)，是通過覆蓋多通路、聯(lián)合互補(bǔ)的充分藥物治療，最大程度地延緩疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，并最終實(shí)現(xiàn)降低死亡與住院風(fēng)險(xiǎn)的硬終點(diǎn)獲益。維立西呱作為其中不可或缺的一環(huán)，其早期應(yīng)用的價(jià)值正基于此。

總結(jié)

維立西呱的VICTOR研究及其后續(xù)分析，通過其在病情相對(duì)穩(wěn)定、治療充分的心衰人群中展現(xiàn)出的死亡獲益，以及對(duì)整體（包括門診）心衰惡化負(fù)擔(dān)的潛在降低作用，深刻更新了臨床對(duì)心衰疾病全程風(fēng)險(xiǎn)管理的認(rèn)知，明確了死亡與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)存在于疾病全程，推動(dòng)管理理念從被動(dòng)應(yīng)對(duì)住院事件轉(zhuǎn)向主動(dòng)監(jiān)測(cè)和管控包括門診惡化在內(nèi)的全面風(fēng)險(xiǎn)。隨著循證證據(jù)的不斷完善，維立西呱有望在HFrEF治療路徑中占據(jù)更前線的位置，為全面提升心衰患者生存率與生活質(zhì)量提供新的有力武器。