隨著年齡增長，疫苗誘導(dǎo)的體液與細(xì)胞免疫反應(yīng)普遍下降，已在流感、乙肝、呼吸道合胞病毒、肺炎球菌等多種疫苗中得到證實(shí)【1,2】。新冠疫情的暴發(fā)進(jìn)一步凸顯了老年人群在感染與重癥方面的高風(fēng)險(xiǎn)【3】。盡管鋁佐劑、AS01B、CpG-ODN、AS03等佐劑在一定程度上能夠增強(qiáng)疫苗免疫原性，但老年個(gè)體的應(yīng)答仍然不盡理想，其中鋁佐劑在老年中的效力下降尤為引人關(guān)注【4】。與衰老相關(guān)的免疫功能減退與低度慢性炎癥被認(rèn)為是重要原因，包括T細(xì)胞庫多樣性降低、抗原呈遞受限及細(xì)胞因子失衡等【5】。與此同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)作為調(diào)控T細(xì)胞與NK細(xì)胞活性的關(guān)鍵通路，在腫瘤與感染研究中備受重視【6】。其中，HLA-E（小鼠同源物Qa-1b，編碼基因?yàn)镠2-T23）是一種非經(jīng)典的MHC I分子，在免疫逃逸中扮演著重要角色，CD94/NKG2A通過識(shí)別人源HLA-E發(fā)揮抑制作用，與腫瘤免疫逃逸、慢性感染及炎癥密切相關(guān)【7,8】。然而，CD94/NKG2A-Qa-1b通路是否以及如何參與老年群體的疫苗應(yīng)答調(diào)控，仍缺乏直接證據(jù)。

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院魏霞蔚、田肖和團(tuán)隊(duì)在Cell Reports發(fā)表題為CD94/NKG2A-Qa-1bAxis as a Key Modulator of Vaccine Responsiveness in Aging Populations的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，CD94/NKG2A–Qa-1b構(gòu)成老年疫苗應(yīng)答中的關(guān)鍵抑制軸，并系統(tǒng)闡明了其作用機(jī)制：接種部位的衰老相關(guān)炎癥因子（SASP）水平上調(diào)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞H2-T23基因（編碼Qa-1b）表達(dá)升高并在局部聚集。Qa-1b陽性單核細(xì)胞一方面通過IL-10/TGF-β抑制樹突狀細(xì)胞（DC）的抗原呈遞功能，另一方面通過Qa-1b-CD94/NKG2A軸向T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，從而共同削弱體液與細(xì)胞免疫應(yīng)答。

在動(dòng)物模型中，研究首先證實(shí)，疫苗接種后老年小鼠的體液與細(xì)胞免疫應(yīng)答水平均明顯低于年輕小鼠。為解析這一差異背后的免疫學(xué)基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)選取免疫后24小時(shí)注射部位肌肉組織，開展單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，描繪早期局部免疫細(xì)胞的組成與活化狀態(tài)。結(jié)果顯示，老年疫苗組中H2-T23高表達(dá)的單核細(xì)胞顯著富集，提示其可能在老年免疫應(yīng)答減弱中發(fā)揮重要調(diào)控作用。與此相呼應(yīng)，在人群樣本中，老年人HLA-E?單核細(xì)胞以及NKG2A? CD8? T細(xì)胞、NKT細(xì)胞比例均更高，支持該通路與人類老年免疫狀態(tài)的相關(guān)性，也提示單核細(xì)胞表型在老齡背景下發(fā)生了與免疫應(yīng)答減弱相關(guān)的重塑。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，Qa-1b?單核細(xì)胞通過分泌IL-10和TGF-β抑制DC的成熟與抗原呈遞能力；同時(shí)，Qa-1b?單核細(xì)胞與CD8? T細(xì)胞和NKT細(xì)胞表面的抑制性受體NKG2A/CD94結(jié)合，導(dǎo)致SHP-1磷酸化上調(diào)，進(jìn)而抑制NF-κB p65活化，最終造成效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入低反應(yīng)狀態(tài)，提示疫苗接種后免疫調(diào)控信號(hào)在老年個(gè)體中出現(xiàn)失衡。在抗原呈遞端，DC的抗原攝取、成熟及共刺激信號(hào)被顯著下調(diào)；在效應(yīng)端，T細(xì)胞受體信號(hào)被抑制并轉(zhuǎn)入低反應(yīng)狀態(tài)，二者協(xié)同導(dǎo)致后續(xù)體液與細(xì)胞免疫應(yīng)答整體減弱。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過注射NKG2A或Qa-1b中和抗體進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示可顯著改善老年小鼠的免疫應(yīng)答強(qiáng)度。該研究表明，CD94/NKG2A–Qa-1b軸構(gòu)成老年群體疫苗應(yīng)答受限的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為提升疫苗在老年群體中的免疫效果提供了明確的分子靶點(diǎn)與干預(yù)方向，也為老年疫苗策略的優(yōu)化和精準(zhǔn)免疫調(diào)控奠定了重要基礎(chǔ)。

四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生陳利、白子逸、任穩(wěn)延，博士后萬丹丹共同擔(dān)任第一作者；四川大學(xué)華西醫(yī)院魏霞蔚研究員、田肖和研究員為該論文的共同通訊作者；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所魯帥堯教授團(tuán)隊(duì)為本研究提供了大力支持。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01285-9

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Rappuoli, R., Mandl, C.W., Black, S., and De Gregorio, E. (2011). Vaccines for the twenty-first century society.Nat Rev Immunol11, 865-872. 10.1038/nri3085.

2. Crooke, S.N., Ovsyannikova, I.G., Poland, G.A., and Kennedy, R.B. (2019). Immunosenescence and human vaccine immune responses.Immun Ageing16, 25. 10.1186/s12979-019-0164-9.

3. Schmitt, C.A., Tchkonia, T., Niedernhofer, L.J., Robbins, P.D., Kirkland, J.L., and Lee, S. (2023). COVID-19 and cellular senescence.Nat Rev Immunol23, 251-263. 10.1038/s41577-022-00785-2.

4. Ranzani, O.T., Hitchings, M.D.T., Dorion, M., D'Agostini, T.L., de Paula, R.C., de Paula, O.F.P., Villela, E.F.M., Torres, M.S.S., de Oliveira, S.B., Schulz, W., et al. (2021). Effectiveness of the CoronaVac vaccine in older adults during a gamma variant associated epidemic of covid-19 in Brazil: test negative case-control study.BMJ374, n2015. 10.1136/bmj.n2015.

5. Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies.Signal Transduct Tar8. ARTN23910.1038/s41392-023-01502-8.

6. Wang, X.T., Xiong, H.B., and Ning, Z.C. (2022). Implications of NKG2A in immunity and immune-mediated diseases.Front Immunol13. ARTN96085210.3389/fimmu.2022.960852.

7. Kaulfuss, M., Mietz, J., Fabri, A., vom Berg, J., Munz, C., and Chijioke, O. (2023). The NK cell checkpoint NKG2A maintains expansion capacity of human NK cells.Sci Rep-Uk13. ARTN1055510.1038/s41598-023-37779-6.

8. Antonioli, L., Fornai, M., Pellegrini, C., and Blandizzi, C. (2020). NKG2A and COVID-19: another brick in the wall.Cell Mol Immunol17, 672-674. 10.1038/s41423-020-0450-7.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！