雙相情感障礙（Bipolar disorder, BD）和精神分裂癥（Schizophrenia, SZ）是全球范圍內(nèi)最嚴(yán)重的兩類精神疾病，這兩種疾病都是高度異質(zhì)性的多基因遺傳病，受到遺傳、發(fā)育和環(huán)境等多種因素共同影響。遺傳學(xué)和流行病學(xué)研究揭示了雙相情感障礙和精神分裂癥之間存在相當(dāng)程度的重疊【1】。

等位基因特異性表達(dá)（Allele-specific expression, ASE）是疾病中基因調(diào)控的一種基本機(jī)制，作為基因表達(dá)變異的通常表現(xiàn)形式，其在細(xì)胞功能和表型方面起著重要作用。當(dāng)特定基因座的一個(gè)等位基因比另一個(gè)等位基因優(yōu)先表達(dá)時(shí)，就會(huì)發(fā)生ASE，從而導(dǎo)致可能影響疾病發(fā)病機(jī)制的功能后果【2-4】。作為一種動(dòng)態(tài)可變的生物學(xué)現(xiàn)象，ASE不僅表現(xiàn)出組織特異性和個(gè)體間異質(zhì)性【5-7】，其表現(xiàn)程度和模式也受到環(huán)境因素、健康狀況及疾病狀態(tài)的影響【8】。然而由于ASE的動(dòng)態(tài)性，當(dāng)前研究對(duì)于具體ASE位點(diǎn)的精確調(diào)控回路仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)知。尤其在精神疾病領(lǐng)域，許多關(guān)鍵的腦區(qū)（如前額葉皮層、海馬、紋狀體等）中，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA, lncRNA）ASE的動(dòng)態(tài)變化研究幾乎是空白。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)趙存友教授、王忠局副研究員和曹雄教授團(tuán)隊(duì)合作，在Nature Communications上發(fā)表了題為

Gain of Alternative Allele Expression of LINC02449 at rs149707223 in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Inducing Synaptic Transmission and Behavioral Deficits in Mice

該研究納入了9對(duì)單發(fā)精神疾病同卵雙胞胎（包括4對(duì)精神分裂癥和5對(duì)雙相情感障礙），利用其遺傳背景高度一致的特點(diǎn)，基于全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)系統(tǒng)解析了疾病中呈現(xiàn)顯著不一致性的ASE-lncRNA。研究發(fā)現(xiàn)，LINC02449-rs149707223（C/G）組合具有顯著的等位基因特異性調(diào)控靶基因活性。研究者進(jìn)而通過(guò)動(dòng)物模型驗(yàn)證該變異對(duì)行為的影響。 結(jié)果顯示，過(guò)表達(dá)G等位基因（Alt）的小鼠在三箱社交實(shí)驗(yàn)中互動(dòng)時(shí)間顯著減少，在埋珠實(shí)驗(yàn)與理毛實(shí)驗(yàn)中則表現(xiàn)出更頻繁的重復(fù)行為。這表明LINC02449-Alt等位基因的表達(dá)損害了社交行為并促進(jìn)重復(fù)行為表型。

通過(guò)體內(nèi)外過(guò)表達(dá)LINC02449不同等位基因并結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究者發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組（Ctrl）及C等位基因（Ref）相比，G等位基因的過(guò)表達(dá)引發(fā)了顯著不同的全局基因表達(dá)變化。進(jìn)一步的功能富集分析顯示，這些差異表達(dá)基因顯著富集于自閉癥行為、異常情緒/情感行為等通路，其中突觸傳遞異常表型的高頻出現(xiàn)提示其可能是LINC02449 Alt等位基因發(fā)揮功能影響的核心環(huán)節(jié)。

已有研究報(bào)道，接受其他腦區(qū)的增強(qiáng)興奮性傳遞的伏隔核（NAc）神經(jīng)元會(huì)誘導(dǎo)小鼠的社會(huì)缺陷【9】。光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，特異性激活mPFC-NAc通路可顯著抑制小鼠的社會(huì)互動(dòng)行為。在電生理層面，Alt神經(jīng)元的微型興奮性突觸后電流（mEPSC）頻率與振幅均顯著升高，提示其突觸興奮性傳遞增強(qiáng)可能是介導(dǎo)上述行為表型的重要機(jī)制。

基于轉(zhuǎn)錄組測(cè)序篩選，并經(jīng)多組學(xué)驗(yàn)證與CHIRP-qPCR直接證實(shí)，研究者確定CPLX1是LINC02449 Alt等位基因激活下游神經(jīng)環(huán)路的關(guān)鍵效應(yīng)分子。進(jìn)一步在LINC02449-Alt過(guò)表達(dá)小鼠（OE）中敲低Cplx1（RE），可顯著改善LINC02449-Alt所導(dǎo)致的社交障礙與重復(fù)刻板行為。在電生理層面，Cplx1敲低也使NAc神經(jīng)元的mEPSC頻率與振幅恢復(fù)至正常水平。上述結(jié)果表明：通過(guò)抑制Cplx1可恢復(fù)mPFC-NAc環(huán)路中的正常興奮性突觸傳遞，從而顯著緩解LINC02449-Alt所引發(fā)的社會(huì)行為與重復(fù)動(dòng)作異常。

綜上所述，該研究證實(shí)了ASE-lncRNA（如LINC02449）可通過(guò)調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)與突觸傳遞等關(guān)鍵神經(jīng)過(guò)程，進(jìn)而影響精神疾病易感性。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示了LINC02449替代等位基因的獲得在小鼠中引發(fā)突觸與行為缺陷的表觀遺傳與病理生理機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為雙相情感障礙和精神分裂癥中ASE驅(qū)動(dòng)的行為與突觸異常提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也強(qiáng)調(diào)了ASE在精神疾病發(fā)病機(jī)制中作為一項(xiàng)未被充分重視的調(diào)控機(jī)制的重要性，為后續(xù)探索其他精神疾病的遺傳-環(huán)境交互作用機(jī)制提供了重要參考。

該研究主要在南方醫(yī)科大學(xué)粵港澳大灣區(qū)腦科學(xué)與類腦研究中心、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室和神經(jīng)生物學(xué)教研室完成，趙存友教授團(tuán)隊(duì)楊騰飛、陳恰琪、鄧志穎、倪超穎以及曹雄教授團(tuán)隊(duì)劉津銘為本論文共同第一作者，趙存友教授、王忠局副研究員和曹雄教授為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-64717-z

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1 International Schizophrenia, C., et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder.Nature. 2009; 460: 748-752.

2 Bipolar, D. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Electronic address, d.r.v.e., Bipolar, D. & Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics, C. Genomic dissection of bipolar disorder and schizophrenia, including 28 subphenotypes.Cell.2018; 173: 1705–1715.

3 Maurano, M. T. et al. Systematic localization of common disease associated variation in regulatory DNA.Science.2012; 337: 1190–1195.

4 Trubetskoy, V. et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia.Nature.2022; 604: 502–508.

5 Mack, K. L. et al. Allele-specific expression reveals genetic drivers of tissue regeneration in mice.Cell Stem Cell.2023; 30: 1368–1381.

6 Qi, G. et al. Single-cell allele-specific expression analysis reveals dynamic and cell-type-specific regulatory effects.Nat. Commun. 2023; 14: 6317.

7 St Pierre, C. L. et al. Genetic, epigenetic, and environmental mechanisms govern allele-specific gene expression.Genome Res.2023; 32: 1042–1057.

8 da Silva Francisco Junior, R. et al. Pervasive inter-individual variation in allele-specific expression in monozygotic twins.Front. Genet.2019; 10: 1178.

9 Trieu, B.H., et al. Angiotensin-converting enzyme gates brain circuit-specific plasticity via an endogenous opioid.Science.2022; 375: 1177-1182.

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