DNA雙鏈斷裂（double-strand breaks, DSBs）是最嚴(yán)重的DNA損傷類型之一。如果DSBs修復(fù)不及時(shí)或出錯(cuò)，會(huì)導(dǎo)致染色體重排、基因突變甚至細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，是腫瘤發(fā)生和衰老的重要分子根源。細(xì)胞主要依靠?jī)煞N途徑修復(fù)DSBs：非同源末端連接（NHEJ）—— 快速但易出錯(cuò)；同源重組修復(fù)（HR）—— 高保真、依賴模板修復(fù)。MRN復(fù)合物（MRE11–RAD50–NBS1）是DNA損傷應(yīng)答的“快速響應(yīng)者”，負(fù)責(zé)識(shí)別斷裂的DNA、招募修復(fù)因子并介導(dǎo)DNA末端切除，在HR修復(fù)中發(fā)揮重要作用。然而，MRN復(fù)合物如何在損傷位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、高效的組裝，一直是DNA修復(fù)領(lǐng)域的重要科學(xué)問題。

近日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部卡爾森國際腫瘤中心、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院朱衛(wèi)國教授/陸小鵬助理教授團(tuán)隊(duì)在Cell Reports在線發(fā)表了題為WDFY2 promotes MRN complex formation required for homologous recombination-mediated DNA repair的研究論文。該研究揭示了WDFY2蛋白在DNA雙鏈斷裂修復(fù)過程中的關(guān)鍵調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)WDFY2通過促進(jìn)MRN復(fù)合物（MRE11–RAD50–NBS1）的組裝，增強(qiáng)同源重組（HR）修復(fù)效率，從而維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性。

WDFY2（WD40- and FYVE-domain-containing protein 2）此前被認(rèn)為主要位于胞質(zhì)，參與內(nèi)體膜運(yùn)輸和脂質(zhì)信號(hào)調(diào)控，其在細(xì)胞核內(nèi)的功能一直未知。該團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核內(nèi)的WDFY2直接參與同源重組修復(fù)。研究顯示，DNA雙鏈斷裂發(fā)生后，ATM–CHK2信號(hào)通路被激活，觸發(fā)WDFY2絲氨酸84位點(diǎn)的磷酸化修飾。該修飾是WDFY2定位于DNA損傷位點(diǎn)的關(guān)鍵“開關(guān)”。更重要的是，WDFY2能夠同時(shí)結(jié)合MRE11和NBS1，充當(dāng)連接橋梁，促進(jìn)MRN復(fù)合物的穩(wěn)定組裝與DNA末端切除，從而提升HR修復(fù)效率。當(dāng)WDFY2缺失或其磷酸化位點(diǎn)突變（S84A）時(shí)，MRN復(fù)合物組裝受阻，HR修復(fù)效率顯著下降，細(xì)胞對(duì)DNA損傷的敏感性明顯增加。

該研究揭示了WDFY2在細(xì)胞核中的全新功能，由于腫瘤治療（如放療、化療、PARP抑制）普遍依賴誘導(dǎo)DNA損傷，調(diào)控WDFY2可能成為提高治療敏感性的新策略。未來，圍繞WDFY2的磷酸化修飾、蛋白互作網(wǎng)絡(luò)及其在腫瘤耐藥中的作用，有望成為精準(zhǔn)放化療與靶向藥物開發(fā)的新方向。

深圳大學(xué)朱衛(wèi)國教授和陸小鵬助理教授為該論文的共同通訊作者，深圳大學(xué)畢業(yè)博士生呂亞霏和出站博士后唐璜琦為共同第一作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116520

制版人：十一

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