特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種致命性間質(zhì)性肺病，以進(jìn)行性細(xì)胞外基質(zhì)沉積為顯著特征，目前尚無有效療法可阻止疾病進(jìn)展。盡管高同型半胱氨酸血癥與多種病理過程相關(guān)，但它在特發(fā)性肺纖維化中的作用仍未得到充分研究。

2025年9月24日，同濟(jì)大學(xué)Li Shuaijun、崔磊、劉廣鵬及昆明醫(yī)科大學(xué)羅壯共同通訊在Advanced Science在線發(fā)表題為“Homocysteine Exacerbates Pulmonary Fibrosis via Orchestrating Syntaxin 17 Homocysteinylation of Alveolar Type II Cells”的研究論文。該研究通過對特發(fā)性肺纖維化患者進(jìn)行多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，患者血漿和支氣管肺泡灌洗液中的同型半胱氨酸（Hcy）濃度顯著升高。

單細(xì)胞 RNA 測序與空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究表明，2 型肺泡上皮細(xì)胞是同型半胱氨酸代謝的主要場所，且在纖維化進(jìn)展過程中，同型半胱氨酸分解代謝酶 —— 蛋氨酸合成酶還原酶（MTRR）的表達(dá)水平會(huì)下調(diào)。在小鼠模型中開展的基因干擾研究顯示，敲低蛋氨酸合成酶還原酶（MTRR）會(huì)加劇博來霉素誘導(dǎo)的死亡率與纖維化程度，而過表達(dá)蛋氨酸合成酶還原酶（MTRR）則具有保護(hù)作用。此外，補(bǔ)充同型半胱氨酸（Hcy）會(huì)誘發(fā)并加速肺纖維化的發(fā)展，而補(bǔ)充葉酸可降低肺部同型半胱氨酸（Hcy）水平并緩解纖維化。

機(jī)制層面的研究揭示，致病性高同型半胱氨酸血癥會(huì)誘導(dǎo)同型半胱氨酸化 - 泛素化級聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)可對突觸融合蛋白 17（STX17）進(jìn)行翻譯后修飾，導(dǎo)致其通過蛋白酶體降解，進(jìn)而損害自噬流。值得注意的是，在小鼠模型中，通過藥物手段補(bǔ)充葉酸可逆轉(zhuǎn)突觸融合蛋白 17（STX17）的消耗，恢復(fù)自噬流并減輕肺纖維化。綜上，這些研究結(jié)果證實(shí)了 “Hcy- STX17-蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)” 軸的存在：過量的同型半胱氨酸化會(huì)形成自噬功能障礙與纖維化發(fā)生的自我強(qiáng)化循環(huán)。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性間質(zhì)性肺病，以進(jìn)展迅速、預(yù)后不良、中位生存期短為特征，對患者健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。其臨床表現(xiàn)包括咳嗽、呼吸困難及肺功能下降。吡非尼酮、尼達(dá)尼布等現(xiàn)有治療手段僅能延緩 IPF 進(jìn)展，無法實(shí)現(xiàn)徹底治愈。因此，尋找新的風(fēng)險(xiǎn)因素及預(yù)防策略，對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

2 型肺泡上皮細(xì)胞（AT2 細(xì)胞）在肺纖維化發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用。作為負(fù)責(zé)再生 1 型肺泡上皮細(xì)胞（AT1 細(xì)胞）的祖細(xì)胞，AT2 細(xì)胞對維持肺泡完整性與功能不可或缺。然而，在 IPF 等病理狀態(tài)下，AT2 細(xì)胞會(huì)呈現(xiàn)異常表型，具體表現(xiàn)為增殖、凋亡、衰老及上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。這些適應(yīng)性異常的細(xì)胞可能停滯在過渡狀態(tài)，或轉(zhuǎn)分化為基底樣細(xì)胞狀態(tài)，進(jìn)而引發(fā)增生與化生。此外，AT2 細(xì)胞還可通過招募巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)趨化因子參與肺纖維化進(jìn)程，成為推動(dòng)疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素。這些研究共同表明，以 AT2 細(xì)胞的分化與功能為靶點(diǎn)，有望為纖維化肺病治療帶來療效。

AT2 細(xì)胞代謝活躍，可產(chǎn)生含脂蛋白的肺泡表面活性物質(zhì)，以維持肺泡表面張力。但 AT2 細(xì)胞的代謝失衡（如線粒體脂肪酸氧化受損）會(huì)導(dǎo)致表面活性物質(zhì)功能異常，進(jìn)而促進(jìn)肺纖維化。同型半胱氨酸（Hcy）是一種不參與蛋白質(zhì)合成的含硫氨基酸，由蛋氨酸合成而來，是一碳代謝通路中的關(guān)鍵中間產(chǎn)物。高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是一種以 Hcy 水平升高為特征的代謝紊亂疾病，其主要誘因包括 5 - 甲基四氫葉酸 - 同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶還原酶（MTRR）基因與胱硫醚 β- 合成酶（CBS）基因表達(dá)下調(diào)，或飲食中葉酸（Fol）、維生素B12攝入不足。Tripathi 等人的研究證實(shí)，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，血清 Hcy 水平與肝臟炎癥及纖維化存在相關(guān)性；敲除CBS基因會(huì)導(dǎo)致 Hcy 蓄積，加劇 NASH 進(jìn)展。此外，葉酸無疑是降低血漿 Hcy 水平的關(guān)鍵因素，可用于治療與高同型半胱氨酸血癥相關(guān)的疾病。然而，AT2 細(xì)胞中 Hcy 代謝異常對肺纖維化的影響、葉酸在 IPF 中的保護(hù)作用，目前仍知之甚少，其潛在機(jī)制亦有待闡明。

自噬對 AT2 細(xì)胞的功能維持與存活至關(guān)重要。自噬調(diào)控異常會(huì)導(dǎo)致 AT2 細(xì)胞凋亡與衰老增加，進(jìn)而損害肺泡修復(fù)功能。而肺泡修復(fù)功能受損會(huì)進(jìn)一步激活成纖維細(xì)胞，推動(dòng)纖維化進(jìn)展。相反，通過過表達(dá)PLAC8等機(jī)制增強(qiáng)自噬，可提高 AT2 細(xì)胞存活率，減輕纖維化程度。既往研究顯示，在 NASH 中，Hcy 可誘導(dǎo)自噬體 - 溶酶體融合關(guān)鍵蛋白 —— 突觸融合蛋白 17（STX17）發(fā)生同型半胱氨酸化（Hcy-lation）與泛素化修飾，導(dǎo)致自噬阻滯，促進(jìn)纖維化。但在IPF中，Hcy 是否會(huì)介導(dǎo) STX17 發(fā)生此類修飾，以及該過程在疾病發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮的作用，目前尚不明確，亟待進(jìn)一步研究。

該研究發(fā)現(xiàn)，Hcy 分解代謝相關(guān)基因主要在 AT2 細(xì)胞中表達(dá)。值得注意的是，在 IPF 進(jìn)展過程中，這些基因（尤其是MTRR）在 AT2 細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著降低，而在其他細(xì)胞類型中表達(dá)穩(wěn)定，這表明 AT2 細(xì)胞是 Hcy 代謝的關(guān)鍵調(diào)控者。此外，補(bǔ)充 Hcy 會(huì)加速肺纖維化進(jìn)程。重要的是，葉酸治療可降低 Hcy 水平、抑制 STX17 的同型半胱氨酸化修飾、恢復(fù)自噬流，最終逆轉(zhuǎn)肺纖維化。這些發(fā)現(xiàn)提示，補(bǔ)充葉酸有望成為治療 IPF 的有效策略。

圖1 磁共振和病例對照研究揭示了Hcy對IPF的潛在風(fēng)險(xiǎn)（圖源自Advanced Science）

參考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507803