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一年內(nèi)三次復(fù)發(fā)，IL-6R抑制劑如何維持疾病穩(wěn)定？

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥性疾病。在我國，其年發(fā)病率約為0.278/10萬人，患者以女性居多，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的視神經(jīng)炎（optic neuritis, ON）和橫貫性脊髓炎，具有高復(fù)發(fā)和高致殘的顯著特點。NMOSD的治療目標(biāo)在于控制急性發(fā)作和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。然而，即便患者接受長期免疫抑制治療，仍有40~60%在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，約90%在3年內(nèi)復(fù)發(fā)[1]。因此，如何有效維持疾病穩(wěn)定無復(fù)發(fā)狀態(tài)，減少殘疾累積，已成為當(dāng)前NMOSD治療面臨的核心挑戰(zhàn)。

本期將分享一例反復(fù)發(fā)作的男性NMOSD患者診療經(jīng)過?；颊呤状伟l(fā)作以脊髓炎為主要表現(xiàn)，經(jīng)過激素沖擊治療好轉(zhuǎn)，但因自行停藥，約1個月后即出現(xiàn)復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為視神經(jīng)炎癥狀。隨后患者開始潑尼松和嗎替麥考酚酯維持治療。治療約1個月時，患者出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀，隨即再次復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為急性脊髓炎，此次復(fù)發(fā)后，調(diào)整治療方案為伊奈利珠單抗維持。約7個月后，患者第三次復(fù)發(fā)，遂加用嗎替麥考酚酯維持。約3個月后因檢測發(fā)現(xiàn)患者血清水通道蛋白4（AQP4）抗體滴度升高，治療方案進一步調(diào)整為薩特利珠單抗。約8個月后，患者停用潑尼松，且至今未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

病例介紹

患者男，64歲。

▌第一次復(fù)發(fā)

2023年3月28日：患者1月突發(fā)四肢麻木、乏力，左側(cè)肢體癥狀更為明顯，伴二便障礙。外院檢查發(fā)現(xiàn)AQP4抗體陽性，診斷為NMOSD，經(jīng)激素和丙球蛋白治療后癥狀好轉(zhuǎn)。2月患者出現(xiàn)四肢及頭頸部抽搐反復(fù)發(fā)作，經(jīng)拉莫三嗪、苯妥英鈉及激素治療后癥狀緩解，但自行停藥。3月21日患者突發(fā)頭暈、視物旋轉(zhuǎn)，3月22日右眼失明。2022年7月患者因騎車不慎摔倒致腰椎壓縮性骨折，未行手術(shù)治療。有長期吸煙史。

?入院查體

• 顱神經(jīng)：神志清醒，言語流利，雙側(cè)瞳孔直徑3mm，對光反射正常，左眼視力粗測正常，右眼無光感，雙眼眼球活動自如，未見眼震，雙側(cè)眼瞼無下垂，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中。

• 運動：雙上肢肌力5-級，雙下肢肌力4級，肌張力正常，雙側(cè)腱反射等稱。

• 感覺：雙側(cè)平腹股溝以下感覺減退。

• 共濟試驗：正常。

• 腦膜刺激征：頸軟，克氏征陰性。

?輔助檢查

• 實驗室檢查：抗戊型肝炎病毒抗體IgG 5.40 S/CO-。血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血沉無明顯異常。

• 眼眶平掃和增強MR：視神經(jīng)增粗，可見強化灶，考慮為視神經(jīng)炎性脫髓鞘性病變（圖1）。

圖1 患者復(fù)發(fā)時眼眶MR：A圖：眼眶平掃MR：球后部分見斑片狀長T2信號

B圖：眼眶增強MR：右側(cè)視神經(jīng)鞘膜積液增多，視神經(jīng)根球后區(qū)斑片狀強化

?診斷與治療

結(jié)合患者既往診斷、病史和眼眶MR，最終診斷為NMOSD復(fù)發(fā)視神經(jīng)炎。治療上予以大劑量注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊和嗎替麥考酚酯治療。后予以口服潑尼松和嗎替麥考酚酯治療。

▌第二次復(fù)發(fā)

2023年4月26日：患者4月16日出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5℃，伴咳嗽咳痰，后四肢乏力及麻木明顯加重，行走需攙扶。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腦脊液AQP4滴度1：32，血清AQP4滴度1：1000，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊、帕拉西林、莫西沙星、更昔洛韋治療。

?入院查體

• 顱神經(jīng)：神志清醒，言語流利，雙側(cè)瞳孔直徑3mm，對光反射正常，左眼視力粗測正常，右眼視力下降，雙眼眼球活動自如，未見眼震，雙側(cè)眼瞼無下垂，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中。

• 運動：雙上肢肌力5-級，雙下肢肌力近端3級，遠(yuǎn)端4級，肌張力正常，雙側(cè)腱反射等稱。

• 感覺：雙側(cè)平腹股溝以下感覺減退。

• 共濟試驗：正常。

• 腦膜刺激征：頸軟，克氏征陰性。

?輔助檢查

• 肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶176 U/L ↑，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 69 U/L ↑。

• 免疫全套：免疫球蛋白G 5.8 g/L ↓，免疫球蛋白A 0.75 g/L ↓。

• 淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)檢測：輔助/誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞（CD3+CD4+）65.80 % ↑抑制/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD3+CD8+）11.65 % ↓，抑制/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD3+CD8+）202 個/ul ↓，Th/Ts 5.65 ↑，NK細(xì)胞（CD3-CD16+CD56+）134個/ul ↓，漿細(xì)胞（CD19+ CD27+CD38+High）/B細(xì)胞6.89 % ↑。

?診斷與治療

診斷NMOSD復(fù)發(fā)脊髓炎。予以口服潑尼松，嗎替麥考酚酯治療。2023年5月8日注射伊奈利珠單抗1支。2023年5月9日出院，口服潑尼松治療。

▌隨訪

• 2023年5月24日和2023年11月22日患者分別注射伊奈利珠單抗1支。

• 2023年12月患者NMOSD第三次復(fù)發(fā)，MR提示延髓及頸髓條片灶，激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)，加用口服嗎替麥考酚酯治療。
  

• 2024年3月，治療方案替換為薩特利珠單抗（在第0、2和4周進行前三次皮下注射給藥，每次120mg，之后每4周給予一劑120mg維持劑量）、潑尼松和嗎替麥考酚酯。
  

• 2024年11月，停用潑尼松，薩特利珠單抗和嗎替麥考酚酯維持。
  

• 至2025年10月11日，患者未復(fù)發(fā)。

病例討論

本例患者最初表現(xiàn)為脊髓炎，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后因自行停藥導(dǎo)致病情快速復(fù)發(fā)，出現(xiàn)視神經(jīng)炎并進展至失明。經(jīng)激素沖擊治療癥狀緩解后，患者又因感染誘發(fā)疾病再次復(fù)發(fā)。后續(xù)使用伊奈利珠單抗維持治療，但僅7個月后患者便出現(xiàn)第三次復(fù)發(fā)。該患者在1年內(nèi)歷經(jīng)3次復(fù)發(fā)，于第三次復(fù)發(fā)后調(diào)整治療方案為薩特利珠單抗治療，經(jīng)隨訪，患者8個月時激素已逐漸減停，且至今未復(fù)發(fā)。

伊奈利珠單抗是一種人源化抗CD19單抗，其作用機制為耗竭B細(xì)胞及表達CD19的漿母細(xì)胞和部分漿細(xì)胞[1]，但本例患者接受該藥物治療后仍在7個月內(nèi)復(fù)發(fā)，關(guān)鍵原因在于其無法清除產(chǎn)生AQP4抗體的長壽命漿細(xì)胞（LLPC）。這類細(xì)胞表面不表達CD19，但高表達CD44、CD138和趨化因子受體4（CXCR4）等標(biāo)志物，且定居于骨髓微環(huán)境中，可存活數(shù)年甚至數(shù)十年，其長期存活依賴于骨髓微環(huán)境中的存活信號因子，如B細(xì)胞活化因子（BAFF）、增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）及白介素6（IL-6）等[2]。由于LLPC不表達CD19，針對CD19的B細(xì)胞耗竭劑無法對其產(chǎn)生清除作用，導(dǎo)致AQP4抗體持續(xù)生成，存在臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險。

相比之下，薩特利珠單抗是一種抗IL-6R單克隆抗體[1]，通過精準(zhǔn)阻斷IL-6信號通路，能更全面地阻斷致病性AQP4抗體的產(chǎn)生途徑，從而顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。從作用機制來看，IL-6R廣泛表達于漿母細(xì)胞、LLPC、短壽命漿細(xì)胞表面，IL-6不僅在病程早期可促進LLPC產(chǎn)生致病性AQP4抗體，更是支持LLPC長期存活的重要細(xì)胞因子[3]。薩特利珠單抗能以高親和力結(jié)合膜結(jié)合型和可溶性IL-6受體，直接阻斷IL-6的信號傳導(dǎo)，從而顯著減少致病性抗體的生成與分泌。同時，在機制層面，薩特利珠單抗還可針對性糾正NMOSD中的多重病理異常，包括阻止IL-6介導(dǎo)的初始T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞17（Th17）分化導(dǎo)致的Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）失衡、B細(xì)胞分化為漿母細(xì)胞以及致病性AQP4抗體的產(chǎn)生等異常自身免疫激活，以及血腦屏障/血眼屏障破壞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性細(xì)胞浸潤及脫髓鞘等病理改變，通過這些作用全面、精準(zhǔn)、高效、持久抑制NMOSD致病關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。

真實世界研究[5]進一步證實了薩特利珠單抗在預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)及助力激素減量中的臨床價值。有研究顯示，薩特利珠單抗治療第26周時，患者無復(fù)發(fā)率達96.6%（95% CI，91.2～98.7），且無復(fù)發(fā)患者口服糖皮質(zhì)激素的平均劑量從基線時的10.5mg/d降至7.2mg/d。本例患者換用薩特利珠單抗后，32周內(nèi)未再出現(xiàn)復(fù)發(fā)且成功實現(xiàn)激素減停，這一臨床結(jié)局與真實世界研究結(jié)論一致，印證了薩特利珠單抗可通過有效抑制NMOSD疾病活動，實現(xiàn)預(yù)防復(fù)發(fā)和激素減停的治療目標(biāo)。

專家述評

本次報告一例64歲男性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）患者的診療經(jīng)過。該患者在1年內(nèi)經(jīng)歷3次復(fù)發(fā)，經(jīng)多次調(diào)整免疫治療方案后，最終通過薩特利珠單抗治療實現(xiàn)疾病穩(wěn)定，并成功減停激素。從發(fā)病機制來看，白介素6（IL-6）在NMOSD的病理進程中扮演核心角色，其不僅是漿細(xì)胞存活和抗體生成的關(guān)鍵因子，還參與Th17細(xì)胞分化、血腦屏障破壞等多個致病環(huán)節(jié)。薩特利珠單抗通過高效阻斷IL-6信號通路，既抑制致病性抗體的產(chǎn)生，又能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞平衡、減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，從而實現(xiàn)多機制、多層次的疾病控制。對于傳統(tǒng)免疫抑制劑或B細(xì)胞耗竭治療反應(yīng)不佳的NMOSD患者，早期轉(zhuǎn)換為IL-6通路抑制劑可能是更優(yōu)的臨床選擇。薩特利珠單抗憑借其獨特且全面的作用機制，為高復(fù)發(fā)風(fēng)險NMOSD患者提供了新的治療選擇，有望進一步改善患者的長期預(yù)后。

專家簡介

田代實 教授

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院

• 同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任
  

• 主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師
  

• 教育部長江學(xué)者特聘教授
  

• 華中卓越學(xué)者首席教授
  

• 楚天英才計劃科技創(chuàng)新團隊負(fù)責(zé)人
  

• 血管衰老教育部重點實驗室副主任
  

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會神經(jīng)免疫專委會主任委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會神經(jīng)免疫學(xué)組委員
  

• 中國卒中學(xué)會神經(jīng)免疫分會委員、腦健康分會委員
  

• 聚焦神經(jīng)系統(tǒng)重大疾病的免疫機制及干預(yù)研究，主持國家自然科學(xué)基金項目6項，在

  Cell、Nature Aging、Science Immunology、Cell Metabolism、PNAS(2)、JAMA Neurology、Brain

  等期刊上以通訊(含共同)作者發(fā)表SCI論文80余篇，連續(xù)4年(2021-2024)被評選為“愛思唯爾中國高被引學(xué)者”

肖君 教授

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

• 醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師
  

• 專業(yè)方向：神經(jīng)免疫
  

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會神經(jīng)免疫專業(yè)委員會常務(wù)委員、秘書長
  

• 中國卒中學(xué)會醫(yī)療質(zhì)量管理與促進分會第三屆委員會委員
  

• 湖北省醫(yī)學(xué)生物免疫學(xué)會(ESMI）專家委員會委員
  

• 主持國家自然科學(xué)基金1項，參與多項
  

• 骨干參與獲得湖北省自然科學(xué)獎（二等獎）一項
  

• 學(xué)習(xí)及工作期間以第一作者或通訊作者身份在

  Annals of Neurology, Journal of Neuroinflammation、Neuroscience Bulletin

  等臨床神經(jīng)病學(xué)期刊上發(fā)表論文20余篇

陳曼 教授

神經(jīng)病學(xué)博士 畢業(yè)于華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院

• 現(xiàn)任職于海南省人民醫(yī)院住院醫(yī)師
  

• 主持一項國家自然科學(xué)基金青年項目及海南省高層次人才項目，發(fā)表多篇SCI文章
  

• 亞?？品较颍荷窠?jīng)免疫性疾病及腦血管病

調(diào)研問題

參考文獻：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組. 中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2025版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2025, 58(7): 687-703.

[2] 侯金花. 長壽命漿細(xì)胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志,2013,22(6):549-553.

[3] Brynjolfsson SF, Persson Berg L, Olsen Ekerhult T, et al. Long-Lived Plasma Cells in Mice and Men. Front Immunol. 2018;9:2673. Published 2018 Nov 16.

[4] Fujihara K, Bennett JL, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(5):e841. Published 2020 Aug 20.

[5] Fujihara K, Isobe N, Miyamoto K, et al. Effectiveness of satralizumab in a real-world clinical setting in Japan: Interleukin-6 receptor inhibition in neuromyelitis optica spectrum disorder: A six-month interim analysis of a multicenter medical chart review. Mult Scler Relat Disord. 2025;98:106384.

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