一把鑰匙只能開(kāi)一把鎖嗎？在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，醫(yī)學(xué)科學(xué)家們可不這樣認(rèn)為。不同的癌癥有著相同的地方，只要找到相同點(diǎn)，就能“合并同類(lèi)項(xiàng)”，因此，不限癌種的“廣譜”抗癌藥橫空出世！

就像頭痛有專門(mén)的止痛藥、腹瀉有相應(yīng)的止瀉藥一樣，針對(duì)各式各樣的癌癥，亦存在著各自特定的治療藥物。過(guò)去，醫(yī)學(xué)科學(xué)家在研發(fā)抗癌藥物時(shí)，遵循的是針對(duì)特定癌種進(jìn)行藥物研發(fā)的策略，即“一種癌癥，一種藥物”，如同“一把鑰匙開(kāi)一把鎖”。而現(xiàn)在，研發(fā)思路有了調(diào)整，醫(yī)學(xué)科學(xué)家們逐漸認(rèn)識(shí)到，癌癥藥物的研發(fā)也可以“歸類(lèi)整合”，因此他們盯上了“廣譜”抗癌藥，瞄準(zhǔn)“不限癌種”的抗癌藥物研發(fā)。

雖然不同癌癥其誘因、表現(xiàn)、部位及預(yù)后都不盡相同，但其本質(zhì)都是癌細(xì)胞無(wú)序裂變、失控生長(zhǎng)，其中就會(huì)有相同的地方，因此找到相同點(diǎn)，就能“合并同類(lèi)項(xiàng)”！

盤(pán)點(diǎn)已上市的“廣譜”抗癌藥

帕博利珠單抗（pembrolizumab）：是全球首個(gè)不區(qū)分腫瘤來(lái)源的免疫藥物，開(kāi)創(chuàng)了廣譜抗癌新時(shí)代。該藥于2017年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療無(wú)論腫瘤來(lái)源，錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的實(shí)體瘤。2018年該藥在我國(guó)首次獲批，用于晚期黑色素瘤的二線治療?。

拉羅替尼（Larotrectinib）：這是全球首款“廣譜”抗癌藥，于2018年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2022年4月于我國(guó)獲批上市。它是全球第一款可治療17種癌癥的“廣譜”抗癌藥，主要用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，且不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域。該藥可治療的癌種具體包括了胃腸道腫瘤、肺癌、軟組織肉瘤、唾液腺癌、嬰兒纖維肉瘤、甲狀腺癌、乳腺癌等在內(nèi)的17種腫瘤。

恩曲替尼（Entrectinib）：這是第二款可治療25種癌癥的“廣譜”抗癌藥，同樣于2022年在中國(guó)獲批上市。恩曲替尼同樣針對(duì)NTRK基因融合陽(yáng)性患者，并且在臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)肝癌、膽管癌、肺癌、乳腺癌、腸癌及腦轉(zhuǎn)移等近20多種癌癥類(lèi)型的顯著療效。

塞普替尼（Selpercatinib）：塞普替尼針對(duì)RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，具有良好的療效。2021年，WCLC上發(fā)表的LIBRETTO-321研究是在中國(guó)晚期RET變異實(shí)體瘤患者中開(kāi)展的Ⅱ期研究，結(jié)果表明該藥治療RET融合陽(yáng)性的腫瘤患者具有強(qiáng)效且持續(xù)的緩解，且安全性良好。塞普替尼于2020年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)獲批上市的選擇性RET抑制劑，后于2022年在國(guó)內(nèi)獲批上市。

達(dá)拉非尼（Dabrafenib）：于2019年12月19日在中國(guó)正式獲批上市，2022年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療BRAF V600突變陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤患者（6歲及以上）。這是全球首款且目前唯一一款獲批用于BRAF V600E突變的成人和兒童泛癌種的治療藥物組合。

恩沃利單抗（envafolimab）：2021年獲我國(guó)批準(zhǔn)，用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌、胃癌及其它實(shí)體瘤。值得注意的是，該藥是首款皮下注射的PD-L1抗體藥物。

普特利單抗（Pertuzumab）：MSI-H/dMMR是用于預(yù)測(cè)晚期實(shí)體瘤免疫治療療效的生物標(biāo)志物，發(fā)生率較高的癌種有胃癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等。2021年ASCO會(huì)議上發(fā)表的多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，普特利單抗在二線及以上MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤患者中顯示出有希望的療效和可控的安全性。該藥于2022年7月在我國(guó)獲批上市。

斯魯利單抗（Seresin）：也稱為H藥，是首款國(guó)產(chǎn)的“廣譜”P(pán)D-1抗癌藥，也是我國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新型PD-1藥物，該藥用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的成人晚期實(shí)體瘤經(jīng)治患者。2022年3月24日，首次在中國(guó)獲批上市，其上市全面開(kāi)啟了國(guó)內(nèi)不限癌種治療的新時(shí)代。

德曲妥珠單抗（T-DXd、DS-8201、Trastuzumab deruxtecan）：2024年在美國(guó)FDA獲批用于既往接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤。該藥是首款“廣譜”ADC藥物，2024年在我國(guó)也有適應(yīng)證獲批。

替雷利珠單抗（tislelizumab-jsgr）：這是我國(guó)自主研發(fā)的PD-1藥物，2024年在我國(guó)拿下三個(gè)適應(yīng)證，分別可用于肝癌、肺癌、胃癌等實(shí)體腫瘤。該藥同年在美國(guó)獲批，成為我國(guó)首個(gè)成功“出?！钡腜D-1抑制劑。

特瑞普利單抗（Toripalimab）：也是我國(guó)自主研發(fā)的“廣譜”抗癌藥，2024年于我國(guó)獲批，主要用于肺癌（包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌）、腎細(xì)胞癌、乳腺癌。

異病同治，不看癌種

雖說(shuō)是“廣譜”抗癌藥，但是這里的“廣譜”是帶有引號(hào)的，因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制主要是基于靶向特定的基因突變或分子標(biāo)記物。比如NTRK基因融合，是一種常見(jiàn)的癌癥驅(qū)動(dòng)基因突變，存在于多種癌癥類(lèi)型中，如肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌等；RET基因融合主要見(jiàn)于甲狀腺癌和其他一些癌癥類(lèi)型，塞普替尼就是針對(duì)這種突變的“廣譜”抗癌藥。

“廣譜”抗癌藥能夠跨越多種癌癥類(lèi)型，為攜帶特定基因突變的患者提供治療機(jī)會(huì)，由于其作用機(jī)制是通過(guò)靶向特定的基因突變或分子標(biāo)記物，因此能夠更精準(zhǔn)地殺傷癌細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的損害。而缺點(diǎn)則是“廣譜”抗癌藥并不是所有的癌癥患者都適用，患者需要先確認(rèn)是否存在特定的基因突變，且即使存在同一基因突變，不同患者的療效也可能有所不同，這與個(gè)體差異有關(guān)。

隨著科學(xué)研究的不斷深入，未來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)更多覆蓋面更廣、效果更好的“廣譜”抗癌藥。例如，目前已有多個(gè)靶點(diǎn)被提出作為潛在的“廣譜”抗癌藥靶點(diǎn)，如PD-1/PD-L1、同源重組修復(fù)（HDR）、KRAS等，此外，“廣譜”抗癌藥的研發(fā)和應(yīng)用也在不斷推進(jìn)，未來(lái)有望為更多癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。

“廣譜”抗癌靶點(diǎn)的明日希望

“廣譜”抗癌藥的出現(xiàn)是癌癥治療領(lǐng)域的一次重大突破，為許多難治性癌癥患者提供了新的治療選擇。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的深入，越來(lái)越多的抗癌靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，我們也盤(pán)點(diǎn)了部分較為熱門(mén)的“廣譜”抗癌靶點(diǎn)：

DNA修復(fù)缺陷靶點(diǎn)：我國(guó)某醫(yī)藥公司以特異核酸二級(jí)結(jié)構(gòu)-四鏈體DNA為靶點(diǎn)，能夠治療所有惡性腫瘤中具有DNA修復(fù)缺陷的癌癥，具有廣泛的抗癌效果和廣闊的市場(chǎng)前景，且該新靶點(diǎn)藥物還具有抗病毒作用。

CLDN18.2：在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤中高表達(dá)，因此，CLDN18.2有可能成為胃癌、胰腺癌等多種實(shí)體腫瘤免疫治療的有效靶標(biāo)。

TROP2：多種腫瘤細(xì)胞具有TROP2的高表達(dá)，如乳腺癌、肺癌等，因此TROP2被認(rèn)為是多種癌癥的預(yù)后標(biāo)志物，有望成為“廣譜”抗腫瘤藥物的潛力靶點(diǎn)。

KRAS G12D突變：KRAS G12D是肺癌、胰腺癌及結(jié)直腸癌中突變率最高的基因之一，MRTX1133的開(kāi)發(fā)為直接靶向KRAS G12D的小分子抑制劑提供了希望。

NGFR（神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體）：NGFR在肺癌和胰腺癌中經(jīng)常被融合改變，zenocutuzumab（MCLA-128）已獲得FDA突破性治療資格，用于治療晚期NGFR融合陽(yáng)性肺癌。

P53基因：P53基因突變?cè)诩s50%的癌癥患者中存在，但目前尚無(wú)針對(duì)P53的抗癌藥物。未來(lái)的研究可能會(huì)探索恢復(fù)抑癌基因功能的新療法。

總結(jié)

“廣譜”抗癌藥其實(shí)就是一類(lèi)能夠針對(duì)多種癌癥類(lèi)型的藥物，其特點(diǎn)在于通過(guò)特定的分子標(biāo)記物或基因突變來(lái)選擇患者，而不是僅僅針對(duì)特定的癌癥類(lèi)型。除了針對(duì)單個(gè)靶點(diǎn)外，醫(yī)學(xué)科學(xué)家在“廣譜”抗癌藥的研發(fā)上還從多靶點(diǎn)多機(jī)制藥物以及聯(lián)合療法方面去做探索。未來(lái)，相信會(huì)有更多的新靶點(diǎn)和新技術(shù)應(yīng)用到臨床，將為癌癥治療帶來(lái)更多的希望和可能性。