近日，我院臨床檢驗(yàn)科主任楊孜歡研究員團(tuán)隊(duì)在Science子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為“靶向SIRT2通過(guò)誘導(dǎo)MLH1缺陷增強(qiáng)臨床前結(jié)直腸癌模型的抗腫瘤免疫應(yīng)答”的研究論文（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看）。該研究通過(guò)基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)分析以及臨床驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)SIRT2低表達(dá)與結(jié)直腸癌患者更好的預(yù)后以及免疫活躍的腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。靶向SIRT2 可以改善pMMR腸癌免疫治療療效。

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見(jiàn)惡性腫瘤，通常具有低腫瘤突變負(fù)荷和免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為CRC提供了有前景的治療選擇，但其療效仍然有限。

腫瘤中錯(cuò)配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)的狀態(tài)是預(yù)測(cè)抗PD-1/PD-L1免疫治療反應(yīng)的關(guān)鍵因素。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為， MMR缺陷型CRC（dMMR-CRC）由于無(wú)法有效修復(fù)突變，積累大量變異并呈現(xiàn)更多免疫原性新抗原，從而增強(qiáng)CD8? T細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)，因此對(duì)免疫治療更敏感。相反，約95%的CRC屬于MMR功能正常型（pMMR-CRC），其特征是較低的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和較少的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，更容易發(fā)生免疫逃逸，且對(duì)ICIs不敏感?？朔MMR-CRC免疫治療耐藥性是亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多組學(xué)大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)SIRT2是CRC免疫逃逸的關(guān)鍵分子。無(wú)論是基因敲低還是藥理學(xué)抑制SIRT2，均可增強(qiáng)細(xì)胞毒性 CD8? T細(xì)胞的浸潤(rùn)和殺傷效應(yīng)，從而誘導(dǎo)腫瘤消退。進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)分析表明，SIRT2可與MMR蛋白MLH1相互作用并對(duì)其去乙酰化，從而防止MLH1泛素化和降解。SIRT2的敲低或抑制會(huì)下調(diào)MLH1表達(dá)，增加DNA損傷，并激活cGAS-STING先天免疫信號(hào)通路。此外，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示，抑制SIRT2可促進(jìn)腫瘤新抗原的生成，并增強(qiáng)MHC-I類分子的抗原呈遞，將腫瘤微環(huán)境重塑為免疫活躍狀態(tài)，并誘導(dǎo)持久的免疫記憶。最后，研究團(tuán)隊(duì)采用SIRT2抑制劑AGK2聯(lián)合抗PD-1治療，顯著增強(qiáng)了免疫反應(yīng)，使腫瘤對(duì)免疫治療更敏感，并在體內(nèi)模型中實(shí)現(xiàn)了明顯的腫瘤縮小。

該研究旨在揭示SIRT2在調(diào)控免疫應(yīng)答中的作用，并探索使CRC對(duì)免疫治療更敏感的新策略。通過(guò)多種動(dòng)物模型、患者來(lái)源的類器官及臨床樣本，作者系統(tǒng)評(píng)估了SIRT2在調(diào)控MLH1蛋白穩(wěn)定性、新抗原產(chǎn)生及呈遞、以及cGAS-STING依賴的免疫激活等方面的功能影響。

我院臨床檢驗(yàn)科主任楊孜歡研究員為本論文的通訊作者；高倩玲、楊蘭蘭博士研究生，和葉樹(shù)標(biāo)助理研究員為論文共同第一作者。

專家介紹

臨床檢驗(yàn)科 楊孜歡研究員

研究員，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師?，F(xiàn)任中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院院長(zhǎng)助理、臨床檢驗(yàn)科主任、高質(zhì)量發(fā)展辦公室副主任，廣東省胃腸病學(xué)研究所（中山大學(xué)胃腸病學(xué)研究所）副所長(zhǎng)。

學(xué)術(shù)任職：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)委員；中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)青委會(huì)副主任委員；中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤腸病學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員；廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與分子診斷學(xué)分會(huì)副主任委員；廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員；廣東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)副主任委員等。

研究方向：胃腸道疾病的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究。發(fā)表高水平論文30 余篇，主持包括國(guó)家自然科學(xué)基金面上和青年項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣州市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等在內(nèi)的各級(jí)科研項(xiàng)目。

感謝高倩玲對(duì)本文的支持

責(zé)任編輯：劉山青

初審：戴希安

審核：樂(lè)虞瑩、簡(jiǎn)文楊

終審：李文敏

審定發(fā)布：李漢榮

稿件來(lái)源：中山六院