文 | 氨基觀察

PD-(L)1/VEGF的紛爭只是開始。

隨著PD-(L)1/VEGF加速迭代單抗趨勢得到確認，更多公司希望在IO 2.0療法上進一步升級迭代，前瞻布局三抗。

目前，全球共有近20款PD-(L)1/VEGF三抗藥物處于臨床及臨床前階段，中國藥企主導了這些藥物的研發(fā)。

PD-(L)1/VEGF三抗在機制和適應癥差異化層面，都可能帶來意想不到的驚喜。

考慮到PD-(L)1/VEGF雙抗熱潮在持續(xù)升溫，PD-(L)1/VEGF三抗將會承接熱度，成為接下來BD的主旋律。

為OS獲益加碼而升級

PD-(L)1/VEGF三抗的迭代邏輯清晰：為OS加碼而升級。

現有的PD-(L)1/VEGF雙抗PFS獲益顯著，但總生存期獲益仍需進一步明確。而三抗的升級，正是希望在這一方面做更多努力。

目前全球藥企的核心思路，是疊加一些已經被驗證，或者機制相對清晰的靶點，PD-(L)1/VEGF/TGF三抗及PD-(L)1/VEGF/CTLA-4三抗是最早進入臨床階段的兩類多抗。

但與此同時，一些更具前瞻性的企業(yè)，帶來了更多深入的新思考。例如，創(chuàng)勝集團的TST786作為新一代三抗，針對PD1-VEGF的同時，融入了Gremlin-1。

創(chuàng)勝集團2025年半年報演示文稿

從邏輯上來看，相比于其它雙抗或者三抗，TST786有望在三個維度，實現OS獲益加碼。

第一，抑制腫瘤轉移。

GREMLIN-1 作為一種腫瘤間質成纖維細胞調節(jié)蛋白，一方面是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）拮抗劑，當它與部分亞型的 BMP 受體結合時，會導致后者的經典信號通路失活，進而破壞其抗增殖作用，最終引發(fā)正常組織癌變與轉移；另一方面，它還會誘導成纖維細胞發(fā)生自分泌激活，從而增強癌細胞的侵襲能力。諸多研究表明，GREMLIN-1 的過表達會促進多種癌癥的轉移，且與患者總生存期呈負相關。因此，加強對 GREMLIN-1 的抑制，有望在腫瘤增殖和轉移的干預層面發(fā)揮更顯著的作用。

第二，抗血管生成效果升級。

與VEGF類似，Gremlin-1也被認為是一種促血管生成因子，與VEGFR2結合參與這一過程。血管生成是腫瘤生長和轉移的關鍵過程，因此，阻斷 Gremlin-1 的作用，有望進一步增強抗血管生成治療的效果，為患者帶來總生存期的提升。

第三，也是最重要的一點，其價值并非簡單的機制疊加，而是協同治療效果的升級。

已知 Gremlin-1會誘導纖維化的發(fā)生，而纖維化會在腫瘤微環(huán)境中形成物理屏障，一方面限制免疫細胞向腫瘤組織內浸潤，另一方面還會促進免疫抑制細胞在腫瘤局部聚集，最終導致腫瘤對免疫治療產生耐藥性。

若能通過阻斷Gremlin-1來抑制纖維化進程，可恢復免疫細胞向腫瘤組織的浸潤能力、提升免疫細胞活性，進一步增強免疫治療的療效。例如在非小細胞肺癌的相關研究中已證實，靶向調控與纖維化相關的信號通路，可顯著提高免疫檢查點抑制劑的治療效果。也有研究證明，在結直腸癌中，Gremlin-1的抑制作用與VEGF抑制劑具有協同作用。

很顯然，TST786目的在于，直接增強抗腫瘤效果的同時，也進一步增強了PD-(L)1-VEGF的作用，起到1+1+1大于3的效果。

隨著腫瘤治療領域對多靶點協同機制的探索不斷深入，未來我們或許會見證更多設計更精的PD-(L) 1/VEGF“三抗”誕生。

差異化突圍拉開空間

雙抗升級為三抗，不只是給正面對壘提供了支撐，更是拉開了差異化突圍的空間。核心原因在于，新加入的抗腫瘤元素，使其在一些特定癌種可能會有更突出的效果。

目前，PD-(L)1/VEGF雙抗或是三抗的開發(fā)，主要聚焦在肺癌、乳腺癌等適應癥。而TST786在MSS CRC (微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉移性結直腸癌)、mCRPC (轉移性去勢抵抗性前列腺癌)領域，可能會有更突出的競爭力，并且率先突圍。

目前，在MSS CRC 、mCRPC領域，研究表明Gremlin-1單抗具有優(yōu)異的抗腫瘤能力。

在結直腸癌中，Gremlin-1與上皮間質轉化和細胞外基質重塑有關，增強了腫瘤的侵襲性，而Gremlin-1單抗可以阻斷這一進程。

如下圖所示，在MSS-CRC的PDX模型（PD-1耐藥）中顯示出單藥和聯合抗腫瘤活性，進一步驗證了這一假設。

創(chuàng)勝集團2023年半年報演示文稿

在MSS-CRC患者來源的異種移植腫瘤模型中，Gremlin-1單抗作為單藥以及與一線標準治療聯合使用時也均顯示出抗腫瘤活性。

上述結果提示Gremlin-1單抗可能將“冷腫瘤”變“熱”，成為這類難治性腫瘤的新型免疫調控療法，增強T細胞浸潤或功能，恢復免疫治療敏感性，并具備與現有標準治療協同增效的潛力。而這些結果，也為TST786在MSS-CRC的差異化突圍打下了基礎。

而在前列腺癌中，Gremlin-1高度上調被證明與譜系可塑性和治療耐藥性相關，使腫瘤細胞能夠逃避雄激素通路靶向治療的效果。這也直接導致，Gremlin-1在前列腺癌腫瘤中的高表達與較短的無進展和總生存期有關。

抗Gremlin-1治療，同樣有潛力帶來改變。根據發(fā)表在Nature上的一項研究顯示，Gremlin-1抗體對前列腺癌生長有顯著抑制作用，明顯的抑制體現在腫瘤外觀、腫瘤重量以及PCNA陽性細胞的顯著減少。

該研究同時揭示了一點：Gremlin-1抗體與雄激素剝奪療法（ADT）在CRPC中具備協同作用。

圖片來源：創(chuàng)勝集團2024年年報演示文稿

研究人員測試了抗人Gremlin-1抗體對患者來源類器官（PDOs）和異種移植物（PDXs）的影響。結果發(fā)現，抗人Gremlin-1抗體對PDO生長具有抑制作用。更重要的是，單獨使用恩扎盧胺治療對這4個PDO沒有任何影響，但與抗人Gremlin-1抗體聯合使用時，對PDO生長顯示出抑制作用。

PDXs結果類似。如下圖所示，在人類CRPC PDX模型中，Gremlin1抗體具有腫瘤抑制功能，并且與恩扎盧胺聯合應用時顯示出更強的協同效應。

圖片來源：Nature Cancer (2022) 30:565-580

抗Gremlin-1治療，或許還能夠逆轉雄激素通路靶向治療的耐藥。TST003公布的數據證明，其在AR和神經內分泌標志物雙陰性去勢抵抗性前列腺癌小鼠模型中展現出不錯的單藥活性。并且，抗Gremlin-1治療增加了雙陰性前列腺癌中AR的表達和AR特征基因。

圖片來源：創(chuàng)勝集團2023年年報演示文稿

這意味著，抗Gremlin-1治療有望恢復CRPC對雄激素通路靶向治療的敏感性，具備“表型重塑”與“治療增敏”雙重潛力。

更重要的是，TST003的首次人體（FIH）臨床研究中已完成單藥劑量遞增，TST003顯示出極佳的安全性和耐受性，，為長期單藥或聯合治療提供了良好的基礎。而療效與安全性雙優(yōu)，更為其迭代分子——PD-1/VEGF/Gremlin-1三抗TST786開辟了更廣闊的開發(fā)空間。

靜待PD-(L)1/VEGF三抗的超預期。

承接新一代BD熱潮

當然，PD-(L)1/VEGF三抗的超預期，不僅來自臨床端，更包括BD端。

過去一年，不難發(fā)現一個事實，PD-(L)1/VEGF雙抗在通貨膨脹。2024年底，BioNTech以9.5億美元收購普米斯生物時，外界還在質疑其對PD-(L)1/VEGF雙抗藥物BNT327的“高估值”是否合理。

然而，僅僅過去半年時間，百時美施貴寶（BMS）以15億美元首付款與BioTech達成關于BNT327的合作，且整體交易總值可能高達百億美元，市場預期瞬間逆轉。

同時，今年輝瑞更是以12.5億美元的預付款敲定三生制藥的PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707出海交易，創(chuàng)出國內藥企出海首付款之最。

原因不難理解，本質上這是全球藥企對于下一代IO的追逐，隨著PD-(L)1/VEGF預期升溫，該類資產必然會受到認可。而如今三抗作為迭代的存在，自然會承接這一熱度。

這一刻，可能并不會等太久。未來PD-(L)1/VEGF三抗的研發(fā)進度，可能會超預期。

一方面，是機制的清晰驗證，為研發(fā)提供支撐。目前，多款PD-(L)1/VEGF三抗臨床前數據顯示優(yōu)秀的治療效果，TST786也是其中之一，不管是相比于抑制 PD-(L)1/、VEGF還是Gremlin-1，都有更好的活性。

圖片來源：創(chuàng)勝集團2025年半年報演示文稿

另一方面，藥企本身的重視加上全球研究者對這一領域的感興趣程度高，患者的入組速度會非常迅速。例如，在GREMLIN-1單抗TST003逐步得到臨床驗證之后，創(chuàng)勝集團就在全力推進TST786的研發(fā)。

那么，誰能率先在臨床端帶來新突破，順便刷新國產創(chuàng)新藥出海記錄呢？讓我們拭目以待。