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創(chuàng)新性數(shù)字檢測技術(shù)實(shí)現(xiàn)血漿EV-RNA精準(zhǔn)分析，為奧希替尼耐藥機(jī)制早期識(shí)別提供全新解決方案

在EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療領(lǐng)域，奧希替尼耐藥監(jiān)測一直是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。2025年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，韓國LabSpinner公司聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)布了一項(xiàng)突破性研究，開發(fā)出名為LiquIDyne的數(shù)字細(xì)胞外囊泡RNA（EV-RNA）分析技術(shù)，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)奧希替尼耐藥相關(guān)突變（C797S/T790M）的高靈敏度檢測。這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)僅需20μL血漿樣本，無需預(yù)先分離EV或RNA提取，通過微流控芯片與人工智能算法的完美結(jié)合，為EGFR-TKI耐藥監(jiān)測提供了前所未有的解決方案。

研究背景與臨床需求

奧希替尼作為第三代EGFR-TKI，雖然在EGFR突變NSCLC治療中展現(xiàn)出卓越療效，但獲得性耐藥問題日益凸顯。其中，C797S突變是最常見的三級(jí)EGFR突變。當(dāng)前臨床常用的組織活檢和液體活檢方法存在明顯局限性：組織活檢侵入性強(qiáng)且難以重復(fù)獲??；而傳統(tǒng)液體活檢技術(shù)對(duì)低頻突變的檢測靈敏度不足，往往在耐藥克隆擴(kuò)增到較高比例時(shí)才能檢出，錯(cuò)過了早期干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)。

細(xì)胞外囊泡（EV）作為腫瘤細(xì)胞分泌的納米級(jí)囊泡，攜帶母細(xì)胞的特異性核酸和蛋白信息，是理想的液體活檢靶標(biāo)。然而，傳統(tǒng)EV分離方法效率低、樣本損失大，且難以實(shí)現(xiàn)單囊泡水平的精準(zhǔn)分析。針對(duì)這些技術(shù)瓶頸，韓國LabSpinner公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)了LiquIDyne數(shù)字EV-RNA分析平臺(tái)，通過電荷介導(dǎo)的囊泡-脂質(zhì)體融合技術(shù)，結(jié)合微流控芯片和人工智能算法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)稀有突變的高靈敏度檢測。

研究方法與技術(shù)突破

LiquIDyne技術(shù)的核心創(chuàng)新在于其獨(dú)特的檢測原理和工作流程。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)開發(fā)了帶電荷脂質(zhì)體（CLIPs），其表面電荷經(jīng)過精確調(diào)控以優(yōu)化與EV的融合效率。這些脂質(zhì)體攜帶特異性的分子信標(biāo)，當(dāng)與EV融合后，可釋放熒光信號(hào)用于突變檢測。整個(gè)過程在微流控芯片上完成，實(shí)現(xiàn)了單囊泡水平的數(shù)字化分析。

該研究采用階梯式驗(yàn)證策略：首先使用已知EGFR突變譜的NSCLC細(xì)胞系（H1975、SL777）進(jìn)行評(píng)估，這些細(xì)胞系分別攜帶L858R/T790M和C797S突變。在技術(shù)驗(yàn)證階段，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)優(yōu)化了脂質(zhì)體表面電荷、融合緩沖條件等關(guān)鍵參數(shù)，確保檢測的穩(wěn)定性和重復(fù)性。臨床驗(yàn)證階段則采用回顧性收集的奧希替尼治療患者血漿樣本，所有樣本均經(jīng)過獨(dú)立盲法評(píng)估[1]。

與傳統(tǒng)方法相比，LiquIDyne平臺(tái)具有三大技術(shù)優(yōu)勢：首先，免去了繁瑣的EV分離和RNA提取步驟，極大減少了樣本損失；其次，微流控芯片實(shí)現(xiàn)了單囊泡水平的精準(zhǔn)檢測，靈敏度顯著提高；最后，結(jié)合專門開發(fā)的人工智能算法，可準(zhǔn)確識(shí)別低頻突變信號(hào)，特異性達(dá)到臨床應(yīng)用要求。

關(guān)鍵研究成果與臨床價(jià)值

在技術(shù)性能評(píng)估中，LiquIDyne平臺(tái)展現(xiàn)出卓越的檢測能力。對(duì)于細(xì)胞系來源的EV，該技術(shù)成功檢測到低至0.1%的突變等位基因頻率（MAF），遠(yuǎn)優(yōu)于常規(guī)ddPCR和NGS方法的檢測限（通常為1%MAF）。在臨床樣本驗(yàn)證中，研究團(tuán)隊(duì)分析了多例經(jīng)確認(rèn)的奧希替尼耐藥患者血漿，均成功檢出C797S和T790M突變，且檢測結(jié)果與臨床進(jìn)展時(shí)間高度吻合。

特別值得關(guān)注的是，該技術(shù)在部分影像學(xué)進(jìn)展前的患者樣本中，提前數(shù)周至數(shù)月檢測到耐藥突變，展現(xiàn)了早期預(yù)警的潛力。這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，為及時(shí)調(diào)整治療方案提供了寶貴的時(shí)間窗。此外，研究還證實(shí)該技術(shù)可用于監(jiān)測治療反應(yīng)，通過連續(xù)檢測EV-RNA突變負(fù)荷變化，可客觀評(píng)估治療效果。

從臨床應(yīng)用角度看，LiquIDyne技術(shù)具有多重價(jià)值：其一，為奧希替尼耐藥機(jī)制的無創(chuàng)監(jiān)測提供了新工具；其二，使微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測成為可能；其三，為聯(lián)合治療策略的選擇和優(yōu)化提供分子依據(jù)。這些應(yīng)用將顯著改善EGFR突變NSCLC的全程管理。

技術(shù)優(yōu)勢與創(chuàng)新價(jià)值

LiquIDyne技術(shù)的創(chuàng)新價(jià)值體現(xiàn)在多個(gè)維度。在技術(shù)層面，其突破性在于：①首創(chuàng)電荷介導(dǎo)的EV-脂質(zhì)體融合策略，解決了EV分析中樣本損失大的難題；②微流控芯片實(shí)現(xiàn)單囊泡數(shù)字化分析，大幅提高檢測靈敏度；③人工智能算法有效區(qū)分背景噪音和真實(shí)信號(hào)，保證檢測特異性。

從臨床轉(zhuǎn)化角度看，該技術(shù)具有顯著優(yōu)勢：僅需20μL微量血漿即可完成檢測，極大提高了患者依從性；檢測流程簡化，可在4小時(shí)內(nèi)完成，滿足臨床及時(shí)決策需求；成本效益優(yōu)于傳統(tǒng)NGS方法，具備大規(guī)模推廣應(yīng)用潛力。這些特點(diǎn)使其成為液體活檢領(lǐng)域的重要突破。

臨床應(yīng)用前景與展望

LiquIDyne技術(shù)的應(yīng)用前景廣闊。在奧希替尼治療監(jiān)測方面，該技術(shù)可實(shí)現(xiàn)：①早期發(fā)現(xiàn)獲得性耐藥，及時(shí)調(diào)整治療方案；②動(dòng)態(tài)監(jiān)測治療反應(yīng)，指導(dǎo)治療強(qiáng)度調(diào)整；③評(píng)估MRD狀態(tài)，識(shí)別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者。這些應(yīng)用將推動(dòng)EGFR突變NSCLC進(jìn)入真正的精準(zhǔn)治療時(shí)代。

基于當(dāng)前研究成果，未來發(fā)展方向包括：①擴(kuò)大臨床驗(yàn)證隊(duì)列，建立標(biāo)準(zhǔn)化檢測流程；②探索對(duì)其他耐藥突變(如MET擴(kuò)增、HER2突變等)的檢測能力；③開發(fā)多組學(xué)整合分析平臺(tái)，全面解析耐藥機(jī)制；④評(píng)估在治療決策指導(dǎo)中的臨床效用。隨著這些研究的深入，該技術(shù)有望成為EGFR-TKI治療監(jiān)測的新標(biāo)準(zhǔn)。

行業(yè)影響

LiquIDyne技術(shù)代表了液體活檢領(lǐng)域的重要進(jìn)步，其單囊泡分析能力為腫瘤異質(zhì)性研究提供了新工具。該技術(shù)的微流控平臺(tái)設(shè)計(jì)巧妙，實(shí)現(xiàn)了從"粗放型"檢測向"精準(zhǔn)型"檢測的跨越。

從行業(yè)影響看，這項(xiàng)技術(shù)可能重塑EGFR突變NSCLC的治療監(jiān)測模式：①推動(dòng)耐藥監(jiān)測從"癥狀驅(qū)動(dòng)"轉(zhuǎn)向"分子驅(qū)動(dòng)"；②促進(jìn)治療干預(yù)從"被動(dòng)應(yīng)對(duì)"轉(zhuǎn)向"主動(dòng)預(yù)防"；③加速臨床研究從"群體模式"轉(zhuǎn)向"個(gè)體化模式"。這些轉(zhuǎn)變將全面提升治療水平和患者獲益。

總結(jié)與展望

LiquIDyne數(shù)字EV-RNA分析技術(shù)的開發(fā)，標(biāo)志著奧希替尼耐藥監(jiān)測進(jìn)入新階段。這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)通過突破性的方法學(xué)設(shè)計(jì)，解決了傳統(tǒng)檢測靈敏度不足、樣本需求量大等關(guān)鍵問題，為EGFR突變NSCLC的精準(zhǔn)管理提供了強(qiáng)大工具。隨著進(jìn)一步臨床驗(yàn)證和應(yīng)用拓展，該技術(shù)有望成為液體活檢的新標(biāo)準(zhǔn)，并可能推廣至其他腫瘤類型的治療監(jiān)測中，最終實(shí)現(xiàn)改善患者預(yù)后的目標(biāo)。

審批編號(hào)：CN-165247 過期日期：2025-10-30

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參考文獻(xiàn)：

[1] Lee B, et al. Digital profiling of tumor-derived extracellular vesicle-RNA: A sensitive approach for early detection of EGFR mutations in osimertinib-resistant non-small cell lung cancer. 2025 ASCO. e20076.

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