肺靜脈閉塞病 （ PVOD）是一種發(fā)展迅速且致命的遺傳性肺血管病，以肺小靜脈重構(gòu)和巨噬細(xì)胞中含鐵血黃素沉積為主要特征，患者自確診起生存期通常不足兩年，且缺乏有效的藥物治療。目前已知大多數(shù)家族性及部分散發(fā)性PVOD病例存在EIF2AK4基因雙等位突變，導(dǎo)致GCN2蛋白缺失，但其具體致病機(jī)制尚未明確。

近日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊雋教授團(tuán)隊在

Nature Communications

研究團(tuán)隊通過免疫組化和單細(xì)胞RNA測序，發(fā)現(xiàn)PVOD患者肺組織巨噬細(xì)胞中含鐵血黃素沉積現(xiàn)象明顯。為模擬攜突變患者發(fā)病狀態(tài)，團(tuán)隊建立了Eif2ak4K1488X/K1488X小鼠低氧PVOD模型。實驗表明，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1（Fer-1）可有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)小鼠及MMC誘導(dǎo)的大鼠PVOD模型中血流動力學(xué)異常及病理改變。

通過多組學(xué)分析，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)PVOD患者及模型動物的肺靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（VECs）中動脈特化相關(guān)基因NRP1、KDR和EFNB2表達(dá)增強(qiáng)，提示靜脈內(nèi)皮動脈化現(xiàn)象。為明確VEC動脈化的成因，研究者用單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)的巨噬細(xì)胞中表達(dá)升高的GDF15、CCL3、TNF等細(xì)胞因子，及鐵分別處理GCN2敲除的HUVEC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鐵刺激可顯著誘導(dǎo)動脈化基因表達(dá)上升。

空間轉(zhuǎn)錄組進(jìn)一步揭示，巨噬細(xì)胞鐵死亡與肺靜脈內(nèi)皮動脈化在空間上密切相關(guān)，ETS1被鑒定為驅(qū)動NRP1/KDR/EFNB2表達(dá)的核心轉(zhuǎn)錄因子。機(jī)制上，組織高鐵刺激ETS1表達(dá)升高，促進(jìn)VECs動脈化，并伴隨ERK信號通路激活。免疫熒光和功能實驗均驗證了p-ERK水平與動脈標(biāo)志物的同步上調(diào)。此外，患者來源的iPSC分化獲得的VEC亦顯示出GCN2缺失背景下向動脈細(xì)胞分化的傾向，進(jìn)一步佐證了上述分子機(jī)制。

綜上所述，本研究系統(tǒng)闡明了GCN2缺失通過上調(diào)HMOX1誘導(dǎo)肺巨噬細(xì)胞鐵死亡，繼而鐵釋放驅(qū)動ETS1激活ERK通路，介導(dǎo)NRP1/KDR/EFNB2表達(dá)升高，促進(jìn)靜脈內(nèi)皮動脈化并推動PVOD進(jìn)展，可作為診斷標(biāo)志。鐵死亡抑制劑Fer-1可有效阻斷或逆轉(zhuǎn)該病理過程。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了對PVOD發(fā)病機(jī)制的理解，也為臨床治療提供了切實可行的新思路。

該研究由浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系、附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科、經(jīng)血管植入器械全國重點實驗室楊雋教授擔(dān)任通訊作者，附屬第二醫(yī)院肺移植科陳靜瑜教授和王福俤教授共同指導(dǎo)完成，張靜圓、毛佩、周騰飛為共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-64035-4

轉(zhuǎn)載自：https://mp.weixin.qq.com/s/d42OrbRo5C1TR7H6USD6IQ

制版人：十一

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